Диссертация (Сравнительная оценка безопасности дабигатрана, ривароксабана и апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии), страница 7

Превращение растворимого фибриногена внерастворимый фибрин под действием тромбина является конечным этапомсвертывания. В начале процесса происходит полимеризация мономеров фибрина,затем - поперечная сшивка фибрина фактором ХIIIа с формированиемнерастворимого фибринового сгустка. В процессе лизиса сгустка крови подвлиянием плазмина и некоторых неспецифических фибринолитиков происходитобразование D-димера, являющегося специфическим продуктом деградациифибрина.

Концентрация D-димера в сыворотке пропорциональна активностифибринолиза и количеству лизируемого фибрина. На определение D-димерапрактически не влияет техника забора крови, примесь тромбоцитов, не требуетсяиспользование ингибиторов для подавления других факторов [3].В исследовании RE-LY была изучена взаимосвязь сердечно-сосудистойсмертности, частоты инсультов и тяжести кровотечений с базовым уровнем Dдимера [98]. Была отмечена корреляция высокого уровня D-димера с частотойинсульта/системной эмболии (p=0,0007). Подобная взаимосвязь была показана длясердечно-сосудистой смерти и тяжелых кровотечений. Считается, что изучение35начального уровня D-димера при определении факторов риска может помочь впрогнозе развития инсульта, сердечно-сосудистой смерти и тяжелых кровотечений[24].На фоне терапии дабигатраном отмечалось более выраженное снижение Dдимера, чем на фоне приема варфарина. Во время лечения уровни фактора VIIaбыли значительно меньше на терапии варфарином (медиана 12,1-13,8 мМЕ/мл), изначительно выше при приеме дабигатрана (медиана 39,4-49,0 мМЕ/мл) в течениевсего периода лечения.

Лечение дабигатраном сопровождалось большимснижением D-димера без выраженного угнетения фактора VIIa по сравнению сдинамикой данного показателя у пациентов, принимающих варфарин. Этиразличия во влиянии на свертывающую систему могут объяснить лучшуюэффективность дабигатрана и меньшую частоту внутричерепных кровотечений посравнению с варфарином.В исследовании ARISTOTLE более высокие уровни D-димера были связаныс повышением частоты инсульта и системной эмболии (р<0,0001) как в группеапиксабана, так и в группе АВК [24]. Учет уровней D-димера дополнительно кшкале CHA2DS2 и шкале HAS-BLED достоверно улучшил как прогнозированиетромбоэмболических событий, так и больших кровотечений.Знание эффектов ППОАК может потребоваться в конкретных клиническихситуациях и группах пациентов [30]. Ассоциация FDA [52] провела работу подиагностическому тестированию эффектов ППОАК in vitro.

Изучались требованияк оборудованию для диагностической оценки терапии ППОАК, клиническиеситуации, при которых пациентам, получающим данные препараты, потребуетсяконтроль и интерпретация результатов тестирования коагуляции. Такжепересматривалисьнормативныетребованияповыдачеразрешениянадиагностические приборы, предназначенные для контроля свертывания упациентов, получающих ППОАК.Ситуации, при которых требуется лабораторный контроль ППОАК, описаныниже: кровотечение любой локализации, ишемический инсульт, контроль36тромболизиса,преднамереннаяилинепреднамереннаяпередозировка,тромбоэмболия на терапии ППОАК, экстренные хирургические вмешательства,предстоящие пункции внутренних органов (печени, спинного мозга) и артерий,необходимость центрального венозного доступа, почечная недостаточность.Высокая вариабельность измеренных концентраций ППОАК, полученных изобразцов плазмы пациента в реальных условиях, ограничивает толкованиерезультатов и принятие решений лечащим врачом.

Стандартизация методовконтроля является одним из способов по уменьшению разброса результатов.Важное значение имеет определение интервала между приемом ППОАК и заборомкрови для улучшения правильности интерпретации результатов. Несколькокоагуляционных тестов для определения активности ППОАК, были изучены длявозможности проведения экспресс-анализа. Это тесты на АЧТВ, ПВ и разведенноеПВ, экариновое время свертывания крови, определение тромбина, а такжехромогенные анализы. Тест-устройства измеряют коагуляцию с помощьюнескольких способов, включая определение времени свертывания крови, измеряяэлектрохимические изменения или используя фотометрические или флуорогенныеметоды.Сейчас разрабатываются приложения для смартфонов и других портативныхустройств для количественного определения ППОАК.

Тем не менее, снижениевариабельности результатов концентрации ППОАК маловероятно, посколькудисперсия клеток крови и белков плазмы у здоровых и больных эту вариабельностьувеличивают. С целью контроля приема ППОАК были исследованы легкодоступные жидкости организма (слезная жидкость, слюна или моча).Изучаетсякачественное определение ППОАК в образцах мочи сиспользованием технологий «point of care» (диагностики по месту лечения). Этоосновано на том, что ППОАК выделяются от 30% до 80% в мочу в виде активноговещества путем клубочковой фильтрации почек [111], а период полувыведенияППОАК колеблется от 7 до 12 часов с мочой (основной путь выведения).37Гепарины выводятся из организма с мочой до 30% от введенной дозы, но дляих определения требуется антитромбин.

ППОАК не требуют кофактора и,следовательно, их концентрация может быть измерена непосредственно в образцахмочи. Концентрация белка в моче очень низкая и повышается только принефротическом синдроме и некоторых миелопролиферативных заболеваниях.Объем мочи составляет около одной пятой части плазмы или объема крови. Такимобразом, концентрация ППОАК в моче будет значительно выше, и менееподвержена влиянию белков. Нормальные значения ППОАК в моче не совпадаютс концентрацией в моче, измеренной во время терапии из-за высокой скоростиэкскреции [50,51].

Использование «point of care» позволяет определить наличиеили отсутствие ППОАК путем изменения цвета образца в течение несколькихминут, что видно невооруженным глазом.1.6 Шкалы риска прогнозирования геморрагических осложнений нафоне терапии пероральными антикоагулянтамиНеобходимость в проведении АТТ основывается на оценке индивидуальногориска развития тромбоэмболических и геморрагических осложнений, для чего былразработан ряд шкал риска, которые будут рассмотрены ниже.Шкала HAS-BLED, наиболее практичная и удобная в применении, быларазработана Pisters и соавт. в 2010 году для определения риска геморрагическихосложнений [89]. Название образовано по первым буквам факторов риска:артериальная гипертензия (неконтролируемое систолическое АД>160 мм рт.ст.,Hypertension), нарушение функции почек или печени (Abnormal renal or liverfunction), инсульт в анамнезе (Stroke), кровотечение в анамнезе (Bleeding),неустойчивое значение МНО (Labile INR), возраст старше 65 лет (Eldery), приемлекарств, способствующих кровотечению, или употребление алкоголя (Drugs).

Закаждый пункт присваивается по одному баллу.Индекс HAS-BLED варьирует от 0 до 9, и если он ≥3, то это считаетсяпоказателем высокого риска развития геморрагических осложнений, который38требует более тщательного контроля и наблюдения за состоянием пациента.Согласно исследованиям Euro Heart Survey и HEMORR2HAGES, шкала HASBLED(посравнениюсошкаламиHEMORR2HAGESиATRIA)продемонстрировала лучшую точность при прогнозировании риска развитиятяжелых кровотечений [8].

Преимущество этой шкалы над другими шкалами в том,что она более применима на практике и состоит из клинической информации, чащевсего имеющейся у врача еще до начала терапии.Значение HAS-BLED ≥3 баллов, свидетельствующее о высоком рискекровотеченийнафонеантикоагулянтнойтерапии[40],неявляетсяпротивопоказанием к ее назначению, но требует более тщательного наблюдения запациентами. Кроме того, HAS-BLED обращает внимание на факторы риска иисправить те из них, которые поддаются коррекции. К ним относятся артериальнаягипертензия (АГ), применение нестероидных противовоспалительных препаратов(НПВС), злоупотребление алкоголем.При профилактике инсульта у пациентов с ФП неклапанной этиологии спомощью антикоагулянтной терапии важно соблюдать баланс между ожидаемымэффектом от лечения и риском тяжелых кровотечений.Многие факторы, определяющие риск развития инсульта у больных с ФП,одновременно являются прогностическими и для риска геморрагическихосложнений.

Однако кровотечения реже приводят к летальному исходу и сменьшей вероятностью оставляют необратимые последствия, чем ТЭО. Инсульты,связанные с ФП, часто бывают фатальными либо их следствием является стойкийневрологический дефицит. Только при низком риске инсульта в сочетании свысоким риском кровотечения (например, у молодых пациентов с ФП без другихфакторов риска инсульта, но с высоким риском большого кровотечения из-зазлокачественного новообразования, кровотечения в анамнезе, высокого рискатравматизма) соотношение риск/польза свидетельствует не в пользу проведенияАТТ. Кроме того, предпочтения пациента с ФП имеют большое значение впринятии решения о выборе способа терапии с целью профилактики ТЭО.39Риск геморрагических осложнений имеется у всех больных, получающихлюбую АТТ, но с учетом его степени решается вопрос о целесообразности ибезопасности терапии антикоагулянтами у конкретного больного.Среди всех имеющихся шкал оценки риска кровотечения только три былиразработаны и валидизированы для пациентов с ФП: HEMORR2HAGES [44], HASBLED [89] и ATRIA [36].В 2006 году Gage et al.