Диссертация (Сравнительная оценка безопасности дабигатрана, ривароксабана и апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии), страница 8

из Вашингтонского университета на основаниианализа результатов Национального регистра по ФП (NRAF) была предложенашкала HEMORR2HAGES для оценки риска тяжелых кровотечений [44]. В анализNRAF вошли результаты обследования 3971 больного с ФП (средний возраст - 80,2лет). За год наблюдения тяжелые кровотечения возникли у 162 из 3138 больных, изних у 67,3% отмечены желудочно-кишечные, у 15,4% – внутричерепные и у 17,3%– кровотечения другой локализации. Шкала представляет собой балльную системуоценкирискагеморрагическихосложнений.Закаждыйфакторрискаприсваивается 1 балл, а за наличие кровотечения в анамнезе – 2 балла. По общейсумме баллов оценивается риск развития геморрагических событий (4 и болеебалла – высокий риск, 2-3 – средний, 0-1 – низкий) (таблица 2).Таблица 2Шкала риска кровотечений HEMORR2HAGES [44]Факторы рискаОбозначенияПатология печениHПатология почекУпотреблениеалкоголяEНовообразованияMОпределениеЦирроз печени, повышение уровняобщего билирубина ≥2 ВГН, повышениеактивности АЛТ, АСТ или ЩФ ≥3 ВГН,уровень альбумина <3,6 г/лСкорость клубочковой фильтрации <30мл/минАлкогольная зависимость, алкогольноепоражение печени, госпитализация поповоду заболеваний, связанных салкоголемНаличие опухолей с признакамиметастазированияКоличествобаллов111140ВозрастOСнижение числатромбоцитов илиих функцииПовторныекровотеченияНеконтролируемаяАГRRH˃75 лет1Количество тромбоцитов <75 000 илинарушение их функции (регулярныйприем антитромботических препаратовили НПВС (за исключением ингибиторовциклооксигеназы-2), заболевания крови ванамнезе)Госпитализации по поводу кровотеченийв анамнезе12Уровень систолического АД˃160 мм рт ст1Гематокрит <30% или гемоглобин <100г/лГенетическиеНосительство аллелей CYP2C9*2 и/илиGфакторыCYP2C9*3Нервные иБолезнь Альцгеймера, болезньпсихическиеПаркинсона, шизофрения, заболевания,Eзаболеванияприводящие к частым падениямИшемический инсульт или инфаркт мозгаИнсультв анамнезе, подтвержденныйSинструментальноПримечание: ВГН – верхняя граница нормыАнемияA1111Риск геморрагических осложнений существенно возрастал при увеличенииколичества баллов всего на одну единицу: 1 балл – 2,2% в год, 2 балла – 4,4% в год,5 баллов и более – 12,3% в год (таблица 3).Таблица 3Частота риска кровотечений по шкале HEMORR2HAGES [44]Расчетный риск развитияОценка,ЧислоЧастота развития тяжелыхбаллыбольныхкровотечений в год, %02091,91,9 (0,6-4,4)15082,22,5 (1,3-4,3)24544,45,3 (3,4-8,1)32406,38,4 (4,9-13,6)41068,510,4 (5,1-18,9)5879,212,3 (5,8-23,1)тяжелых кровотечений в год, %(95% ДИ)41Данная шкала является довольно сложной и была признана недостаточнопрактичной.

Кроме того, она включает в себя генетическую чувствительность кварфарину, что определяется далеко не всем пациентам. На современном этапе несчитается целесообразным проведение рутинного исследования фармакогенетикиварфарина, поэтому реальный риск по шкале HEMORR2HAGES в большинствеслучаев оценить сложно.Также для оценки риска кровотечений для пациентов, принимающих АВК,ранее (2011г) была разработана шкала ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors inAtrial Fibrillation) [36]. Факторы риска, учитываемые в данной шкале, и степеньриска в зависимости от количества баллов представлены в таблицах 4 и 5.Таблица 4Шкала геморрагического риска ATRIA [36]Фактор рискаБаллыАнемия (гемоглобин <130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин)3Тяжелое поражение почек (СКФ<30 мл/мин либо диализ)3Возраст старше 75 лет2Любое кровотечение в анамнезе1Артериальная гипертония1Таблица 5Частота риска кровотечений по шкале ATRIA [36]Риск кровотеченийБаллыРиск кровотечений, %Низкий≤3<1%Средний42,6%Высокий≥55,8%42В 2015 г была предложена простая 5-факторная шкала ORBIT (включающаявозраст старше 75 лет, сниженный гемоглобин/гематокрит/анемия, кровотечение ванамнезе, дисфункция почек, лечение антиагрегантами), которая также быларандомизирована для пациентов на АВК.

Таким образом, для пациентов,принимающихАВК,былоразработанонесколькошкалоценкирискакровотечений, среди них HAS-BLED, ORBIT, ABC [35,43,86] и др. Факторы рискаинсульта и кровотечения [40,58] в значительной степени пересекаются в шкалахдля оценки риска ТЭО и кровотечений (например – возраст, повышающий риск икровотечения и инсульта). При этом высокий риск кровотечения не приводитобычно к отмене антикоагулянтной терапии.

Поэтому в современных клиническихрекомендациях предлагается более целесообразным своевременное выявлениефакторов, повышающих риск кровотечения и их корректировка.Важно,чтовсеперечисленныешкалыбылиразработаныдляпрогнозирования риска крупного кровотечения при фибрилляции предсердий натерапии АВК. Это не позволяет автоматически экстраполировать их применениена терапию ППОАК.Шкала HAS-BLED (предложенная в 2010г) была валидизирована внескольких независимых когортах [41,45,71,86,89] и хорошо коррелирует с рискомвнутричерепных кровотечений. Следует отметить, что частота внутричерепных (ибольших) кровотечений у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту, приодинаковом количестве баллов по шкале HAS-BLED была такой же, как и у лиц,принимавших варфарин [40].ВисследованииAMADEUSсиспользованиемАВКбылопродемонстрировано превосходство шкалы HAS-BLED для прогнозированияриска кровотечений над шкалами HEMORR2HAGES и ATRIA [8,36].

Изъяны вразработке и анализе их исследования подрывают это утверждение [27].Во-первых, первичной конечной точкой было клинически значимоекровотечение. "Клинически значимые" кровотечения в подавляющем большинствеслучаев не являлись большими кровотечениями. Хотя такие события уменьшают43приверженность пациентов к терапии антикоагулянтами, они не сравнимы сбольшими кровотечениями и имеют незначительную роль в решении вопроса оназначении терапии. Исследования новых антикоагулянтов учитывали неявляющиеся большими кровотечения, что повышает величину риска кровотеченийпо сравнению с АВК.

Когда был проведен повторный анализ с учетом толькобольших кровотечений, 3 шкалы были аналогичны по своей предсказательнойзначимости. Важно отметить, что было только 39 больших кровотечений висследовании АВК. Авторы не сообщают результаты в группе идрапаринукса(ингибитор Ха фактора) исследования AMADEUS, хотя в этой группе было в 2,5раза больше больших кровотечений. Точность также сомнительна в связи сутверждениемавторовотом,чтошкалаHAS-BLEDотражаетрисквнутричерепных кровоизлияний.

Лишь немногие подробности этого анализапредставлены в публикации. Исследование AMADEUS выявило лишь 9внутричерепных кровоизлияний в группе АВК. Есть веские аргументы противвключения МНО в шкалы прогнозирования риска: МНО, вероятно, смещаетданные в пользу шкалы HAS-BLED.В шкалы HEMORR2HAGES и ATRIA входят только исходные предикторыгеморрагических событий, а шкала HAS-BLED включает в себя уже имеющуюсяинформацию по отклонению от нормы (значения МНО, показатели нарушеннойфункции печени и почек).

Каждый показатель, включенный в HAS-BLED, включенв схему HEMORR2HAGES, за исключением лабильности МНО.Хотя исследование AMADEUS является неоптимальным для оценки схемпрогнозирования риска кровотечений, авторы могли бы приступить к решениюпроблемы путем оценки эффективности в группах идрапаринукса и АВК, неучитывая значений МНО, включив весь спектр факторов риска для каждой шкалыс ограничением конечной точки большими кровотечениями.Также в течение последних лет для получения дополнительной информациио риске кровотечения у больных с фибрилляции предсердий проводилось изучениеразличных биомаркеров [118].

Исследовался белок GDF-15 (growth differentiation44factor 15) — маркер повреждения, который играет важную роль в регуляциивоспаления и апоптоза в тканях при повреждении, а также во время различныхпатологических процессов. Кроме того, исследовались взаимосвязи междуконечными точками и такими параметрами, как уровень сердечного тропонина(маркера повреждения миокарда), уровень цистатина С (CST3), как маркеранарушения функции почек, уровни гемоглобина и гематокрита (показателианемии), а также биомаркеры коагуляции и воспаления, такие как D-димер, Среактивный белок (СРБ) и интерлейкин-6.Самая высокая предсказательная способность была выявлена для GDF-15,гемоглобина, тропонина, возраста и факта кровотечения в анамнезе.

Эти пятьпеременных были включены в шкалу, которой было дано определение ABC (ageвозраст, biomarkers - биомаркеры [GDF-15, тропонин и гемоглобин], clinical history- историю болезни). ABC-шкала показала более высокую предсказательнуюспособность по сравнению с HAS-BLED и ORBIT для оценки относительнобольших кровотечений и внутричерепных кровоизлияний и должна бытьрассмотрена для практического применения.

В то же время, рутинное измерениетаких биомаркеров, как GDF-15 и высокочувствительный тропонин, проводится, восновном, только в клинических исследованиях [118].1.7 Предикторы геморрагических осложнений у пациентов скровотечениями на терапии прямыми пероральными антикоагулянтамиФакторы риска развития кровотечений можно разделить на 2 группы:факторы, связанные с особенностями больного, и факторы, связанные сособенностями терапии [7].Факторы риска первой группы: возраст (старше 65 и 75 лет), женский пол,сахарный диабет (СД), онкологическое заболевание (в том числе наличиеметастазов), артериальная гипертензия (артериальное давление систолическое>180 мм рт.ст., диастолическое >100 мм рт.ст.), нарушение функции печени,выраженнаяпатологияпочек,повышениеуровнякреатинина,анемия,45кровотечение в анамнезе, предшествующий инсульт или внутричерепноекровоизлияние,(пептическаяналичиеязватромбоцитопения,взаболеванийжелудка),т.ч.свысокимнарушениягенетические),рискомгемостазаприемкровотечения(коагулопатии,некоторыхпрепаратов(нестероидные противовоспалительные средства, дезагреганты, антибиотики,амиодарон, статины, фибраты), недавний инфаркт миокарда, снижение величиныгематокрита <30%, нерегулярный контроль МНО и повышение МНО>3,0, уровеньМНО до лечения >1,2, «большое» кровотечение в анамнезе на фоне приемаварфарина при МНО в терапевтическом интервале, личностные характеристики(низкая комплаентность пациента), образ жизни (частые падения, злоупотреблениеалкоголем) [7,64].Вторая группа — это качество контроля терапии, интенсивностьгипокоагуляции, продолжительность и сроки от начала приема антикоагулянтов[7].В большинстве исследований возраст признается значимым фактором риска.Согласно расчетам D.