Диссертация (Сравнительная оценка безопасности дабигатрана, ривароксабана и апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии), страница 4

Определенным ограничением к использованиюривароксабана может стать увеличение риска больших желудочно-кишечныхкровотечений, однако в типичном случае польза заметно преобладает. Среди егоособенностей, важных с практической точки зрения, – прием один раз в сутки (чтоповышаетприверженностьпациентаклечению),атакжеотсутствиесущественного взаимодействия с амиодароном, верапамилом и дилтиаземом.20АпиксабанАпиксабан - прямой ингибитор Xa фактора, обратимо и селективноблокирующий активный центр фермента. Для реализации антитромботическогоэффекта апиксабана не требуется наличие АТ III.

Апиксабан ингибируетсвободный и связанный Xa фактор, а также подавляет активность протромбиназы.Препарат не оказывает непосредственное прямое влияние на агрегациютромбоцитов,ноопосредованноподавляетагрегациютромбоцитов,индуцированную тромбином. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается изжелудочно-кишечного тракта, Cmax достигается в течение 3–4 ч после приемавнутрь. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание препарата.Связывание с белками плазмы крови человека составляет приблизительно87%. Около 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов, большая часть —через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27%от его общего клиренса.

Т1/2 — около 12 ч. Нарушение функции почек неоказывает влияния на Cmax апиксабана. Однако при снижении скорости клиренсакреатинина от 51 мл/мин до 80 мл/мин, от 30 мл/мин до 50 мл/мин и от 15 мл/миндо 29 мл/мин отмечается повышение концентрации апиксабана на 16, 29 и 44%соответственно.1.4 Прямые пероральные антикоагулянты и риск геморрагическихосложнений при их использованииСогласносовременнымроссийскимизарубежнымрекомендациям,антитромботическая терапия (АТТ) рассматривается как одно из основныхнаправлений в лечении пациентов с ФП [22,43,84].

АВК являются на сегодняшнийдень наиболее распространенными препаратами, вызывающими побочныеэффекты, которые требуют неотложной медицинской помощи [94]; по статистикев США регистрируется более 33000 геморрагических событий в год, требующихгоспитализации в 46% случаев [19].21При назначении антикоагулянтных препаратов практикующие врачи частобольше обеспокоены риском кровотечения, а не риском инсульта, но этот подходдолжен быть пересмотрен.

Хотя кровотечение и является проблемой, но лишьиногда требует госпитализации и переливания крови, редко заканчиваетсясмертельным исходом или приводит к длительной нетрудоспособности. С другойстороны, инсульт, связанный с ФПНЭ, как правило, требует госпитализации, частосо смертельным исходом, часто с необходимостью длительной реабилитации.Безопасность и эффективность дабигатрана (110 или 150 мг 2 раза в день) посравнению с варфарином у пациентов с неклапанной ФП и умеренным рискоминсультаизучаливмногоцентровомклиническомрандомизированномисследовании RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy)[37]. Подбор дозы варфарина проводили с поддержанием международногонормализованного отношения (МНО) в диапазоне 2,0-3,0.

Частота тяжелыхкровотечений за год при использовании дабигатрана в дозе 150 мг значимо неотличалась (3,11%), а в дозе 110 мг была существенно ниже (2,71%), чем приприеме варфарина (3,36%). Следует отметить, что частота геморрагическихинсультов на фоне терапии дабигатраном и в дозе 150 мг, и в дозе 110 мг былазначимо ниже, чем при лечении варфарином (0,1; 0,12 и 0,38% соответственно;р<0,001).Ривароксабан использовали у пациентов с ФП неклапанной этиологии в дозе20 мг 1 раз в сутки (или 15 мг 1 раз в сутки у больных с клиренсом креатинина 3049 мл/мин) в крупном многоцентровом (1178 лечебных учреждений в 45 странах)двойномслепомплацебо-контролируемомисследованииROCKET-AF(Rivaroxaban Once-daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin Kantagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) [85].

Вцелом совокупная частота больших и клинически значимых небольшихкровотечений у получавших ривароксабан и варфарин существенно неразличалась. Однако при более детальном анализе структуры геморрагическихосложнений оказалось, что в группе ривароксабана реже отмечались смертельные22кровотечения и кровотечения в жизненно важный орган (включая внутричерепные)и чаще – большие желудочно-кишечные кровотечения. Иначе говоря, прииспользованииривароксабанаожидаетсяболеередкоевозникновениекровотечений с фатальными или мало обратимыми клиническими последствиямииболеечастое–нестольугрожающихипотенциальнообратимыхгеморрагических осложнений.Это подтверждается и более детальным анализом частоты кровотечений изжелудочно-кишечного тракта [85].

Так, в группе ривароксабана был достоверновыше относительный риск возникновения больших и клинически значимыхнебольших кровотечений из различных отделов желудочно-кишечного тракта (на61 и 26% соответственно). При этом кровотечение считалось большим приснижении уровня гемоглобина или необходимости переливания более 2 единицкрови, в то время как смертность была очень низкой, а потребность в переливанииболее 4 единиц крови оказалась аналогичной в группах ривароксабана и варфарина.При прогнозировании больших желудочно-кишечных кровотечений былоотмечено, что они чаще возникали у мужчин, пациентов с инсультом илитранзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе, лиц более старшего возраста,курящих, больных с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе, имевшихнебольшую анемию и более низкий клиренс креатинина при включении висследование [85].Для приема aпиксабана 18201 пациент c ФП (средний балл CHADS2 — 2,1)был рандомизирован в двойном слепом исследовании АRISTOTLE (Apixaban forReduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) [12].Пациентам назначали апиксабан по 5 мг два раза в день (2,5 мг два раза в день убольных 80 лет и старше, с весом 60 кг и менее, креатинином плазмы 133 мкмоль/ли более) или варфарин (МНО — 2,0–3,0) в среднем в течение 1,8 года.

Частотабольших кровотечений составляла 3,09% в год при лечении варфарином против2,13% — aпиксабаном; при этом было выявлено достоверное снижение частотывнутричерепных и желудочно-кишечных кровотечений. Суммарная частота23инсульта, системной тромбоэмболии, больших кровотечений и смертности отлюбой причины оказалась 4,11% в год при лечении варфарином против 3,17% в год— aпиксабаном, а общая смертность 3,94% против 3,52% соответственно. Ни одиниз побочных эффектов не встречался чаще у больных, принимавших aпиксабан.Таким образом, на основании объединенных данных рандомизированныхисследований ППОАК имеют благоприятный профиль риска кровотечений посравнению с АВК.

Тем не менее, эти данные противоречивы [62].В регистр NCDR® PINNACLE было включено 199503 пациентов с ФП,принимавших ППОАК или АВК в течение всего периода исследования [62].Исходы включали геморрагический инсульт, тяжелое кровотечение (не считаявнутричерепного) либо их сочетание. Для расчета использовалась модельпропорционального риска Кокса. В результате чего у 1,7% пациентов в течениепериода наблюдения произошло большое кровотечение. Пациенты, включенные ванализ, получали антикоагулянты в следующем соотношении: 69,5% - варфарин,13,9% -ривароксабан, 12,6% - дабигатран и 3,9% - апиксабан. Риск внутримозговыхкровоизлияний был эквивалентен во всех группах ППОАК и группой варфарина,однако наблюдался несколько более высокий риск больших экстракраниальныхкровотечений в группе ППОАК. Эти не слишком обнадеживающие данные побезопасности ППОАК, однако, не получили подтверждения в других, позднееопубликованных исследованиях [62].В апреле 2016 года был опубликован анализ базы данных страховыхкомпаний Truven Marketscan (n=29338), где оценивалась распространенностьгоспитализаций по любыми причинам, в т.

ч. вследствие больших кровотечений,среди пациентов, получающих апиксабан (n=2402), ривароксабан (n=10050),дабигатран (n=4173) и варфарин (n=12713) [72]. В работе проводилось сравнениевремени от назначения препарата до возникновения первого кровотечения,повлекшего госпитализацию, с использованием модели пропорционального рискаКокса, а также продолжительность пребывания в стационаре.

Из 29338 пациентов2402 принимали апиксабан, 10050 - ривароксабан, 4173 - дабигатран и 12713 -24варфарин. Случаев больших кровотечений, повлекших госпитализацию, былобольше на ривароксабане (4,35 на 100 пациенто-лет), дабигатране (3,29 на 100пациенто-лет) или варфарине (4,37 на 100 пациенто-лет), по сравнению спациентами на апиксабане (2,38 на 100 пациенто-лет). После корректировкиисходных клинических и демографических характеристик, по сравнению с группойапиксабана, группы ривароксабана (ОР: 2,06, 95% ДИ: 1.19-3.57) и варфарина (ОР:1,80; 95% ДИ: 1.04-3.11) имели выше риск больших кровотечений, повлекшихгоспитализацию. Аналогичным образом, по сравнению с группой апиксабана(среднее время пребывания 2,6 дня), обе группы ривароксабана (среднее времяпребывания: 3,5 дня, ОР: 1,25, 95% ДИ: 1.01-1.54) и варфарина (среднее времяпребывания: 3,8 дня; ОР: 1,24, 95% ДИ: 1.01-1.53) имели более длинный срокгоспитализации.В Новой Зеландии было проведено обсервационное ретроспективноеисследование [95], куда были включены пациенты, получавшие ППОАК.