Диссертация (Сравнительная оценка безопасности дабигатрана, ривароксабана и апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии), страница 10

Для исключения патологии клапанов и выявления значимогоснижения фракции выброса (<40%) проводилась ЭхоКГ. С целью выявлениялатентно протекающей пароксизмальной формы фибрилляции предсердийпроводилось 24-часовое суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. Дляисключенияэрозивно-язвенныхизмененийверхнихотделовжелудочно-кишечного тракта (ЖКТ) большинству проводилась ЭГДС (при наличии жалоб состороны ЖКТ, а также наличии патологии желудка и 12-перстной кишки ванамнезе).Инструментальныеисследованиявыполнялисьнабазеотделенияфункциональной диагностики и отделения лучевой диагностики УКБ №1 ПервогоМГМУ им. И.М. Сеченова.Всем пациентам назначение ППОАК проводилось в соответствии синструкцией. По механизму действия принимаемого препарата пациенты былиподелены на 2 группы – группа прямого ингибитора тромбина (дабигатрана) вколичестве 49 человек, группа ингибиторов Ха фактора (ривароксабана иапиксабана) в количестве 68 человек.

Распределение пациентов по принимаемомупрепарату и дозе отображены в таблице 8.55Таблица 8Распределение пациентов в зависимости от принимаемого препарата идозыДозаГруппа прямогоингибитора тромбина(дабигатран)Группа ингибиторов Ха фактора (n=68)РивароксабанАпиксабанВсего49 (41,9%)35 (29,9%)33 (28,2%)Полная доза32 (65,3%)26 (74,3%)17 (51,5%)Сниженнаядоза17 (34,7%)9 (25,7%)16 (48,5%)Сопутствующая терапия всех пациентов в целом и по группам взависимости от принимаемого препарата представлена в таблице 9.

Более 40%больных в обеих группах принимали ингибиторы АПФ (либо блокаторыангиотензиновых рецепторов). Также проводилась терапия бета-блокаторами(39,3%), амиодароном (12%), блокаторамикальциевыхканалов (20,5%),диуретиками (7,7%), дигоксином (5,1%). Более половины пациентов получалитерапию статинами (53,8%) и ингибиторами протонной помпы (67,5%).Таблица 9Сопутствующая терапия в группах прямого ингибитора тромбина иингибиторов Ха фактораПрепаратыИнгибиторы АПФ/блокаторыангиотензиновых рецепторовБета-адреноблокаторыАмиодаронБлокаторы кальциевых каналовДиуретикиГруппа прямогоГруппаингибитораингибиторов Хатромбина (n=49)фактора (n=68)53 (45,3%)21 (42,9%)32 (47,1%)46 (39,3%)18 (36,7%)28 (41,2%)14 (12%)6 (12,2%)8 (11,8%)24 (20,5%)7 (14,3%)17 (25%)9 (7,7%)4 (8,2%)5 (7,4%)Все (n=117)56Дигоксин6 (5,1%)2 (4,1%)4 (5,9%)Статины63 (53,8%)25 (51%)38 (55,9%)Ингибиторы протонной помпы79 (67,5%)35 (71,4%)44 (64,7%)На втором этапе проводилась оценка безопасности проводимой терапии.Кратность наблюдения – 4 посещения ± 1 в год.На третьем этапе исследования проводился анализ полученных данных.

Всепациенты, включенные в исследование, изучали и подписывали добровольноесогласие на участие в исследовании. Проведение исследования было одобреномежвузовским комитетом по этике (протокол №10-15 от 18.11.2015).2.4 Лабораторная оценка системы гемостазаАнализ свертывающей системы крови проводился на базе медицинскойлаборатории «Литех», включал следующие показатели: Стандартные: уровень АЧТВ, ПВ, ПИ, МНО, ТВ, фибриноген (ФГ) Расширенные: уровень D-димера, протеин С, фактор фон Виллебранда,антитромбин III, волчаночного антикоагулянт (ВА).Данныеанализыпроводилисьспомощьютест-системиреагентов,производимых и разрабатываемых НПО РЕНАМ для исследования гемостаза.Концентрации протеина S и тропонина I определялись с помощьюиммунохимического анализатора IMMULITE (Siemens Healthcare Diagnostics Inc.,США).Лабораторные исследования были проведены в рамках гранта ПрезидентаРоссийской Федерации для государственной поддержки молодых российскихученых.2.5 Определение факторов риска геморрагических осложненийВсем пациентам с ФПНЭ, получающим АКТ, проводилась оценка рискаразвития кровотечений по шкалам HAS-BLED (таблица 10) и ATRIA (таблицы 11).57Таблица 10Шкала оценки риска развития кровотечений HAS-BLED [89]Факторы рискаОбозначениеБаллыАртериальная гипертензия (систолическое АД>160 мм рт.ст.)H1Нарушенная функция печени (тяжелое хроническое заболеваниеили повышение билирубина >2 раз от ВГН в сочетании сповышенными AcT/АлТ/ЩФ >3 раз от ВГН)Нарушенная функция почек (диализ, трансплантация или уровенькреатинина ≥200 мкмоль/л)AИнсультS1B1L1E1Кровотечение в анамнезе и/или предрасположенность ккровотечениям (в т.ч.

анемия)Лабильное МНО (нестабильное/высокое или в терапевтическомдиапазоне <60% времени)Возраст >65 лет11Злоупотребление алкоголемПрием лекарств, повышающих риск кровотечения (антиагреганты,НПВС)Примечание: ВГН – верхняя граница нормы.1D1Сумма баллов >3 по шкале HAS-BLED указывала на высокий риск развитиякровотечений.Таблица 11Шкала геморрагического риска ATRIA [36]Фактор рискаБаллыАнемия (гемоглобин <130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин)3Тяжелое поражение почек (СКФ<30 мл/мин либо диализ)3Возраст старше 75 лет2Любое кровотечение в анамнезе1Артериальная гипертония158Высокий риск кровотечений по шкале ATRIA считался при сумме 5 и болеебаллов по шкале ATRIA, средний – 4 балла, низкий – 3 и менее баллов (таблица12).Таблица 12Частота риска кровотечений по шкале ATRIA [36]Риск кровотеченийБаллыРиск кровотечений, %Низкий≤3<1%Средний42,6%Высокий≥55,8%Большое кровотечение в соответствии с критериями Международногообщества по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH) определялось как остроеклинически явное кровотечение, характеризующееся одним или более признаком:снижение уровня гемоглобина на 20 г/л и более; необходимость переливания какминимум 2 доз эритроцитарной массы; кровотечение/кровоизлияние, возникшеекак минимум в одной из критичных зон: интракраниальное, интраспинальное,интраокулярное (внутри глазного яблока; соответственно, конъюнктивальноекровоизлияниенеотноситсякинтраокулярным),перикардиальное,внутримышечное с синдромом сдавления, забрюшинное; кровотечение, приведшеек летальному исходу.Жизнеугрожающиевключающаяфатальныекровотечениякровотечения,–подкатегориясимптомныекровотечений,внутричерепныекровотечения, кровотечения со снижением уровня гемоглобина как минимум на 50г/л, либо кровотечения, требующие переливания 4 и более порций крови,инотропной поддержки или экстренного хирургического вмешательства.Клиническизначимое не большоекровотечение определялоськакклинически явное кровотечение, не соответствовавшее критериям большогокровотечения,новызвавшеенеобходимостьгоспитализации,оказания59квалифицированной медицинской помощи или изменения антитромботическойтерапии.Малым считали любое другое кровотечение, которое не соответствовалокритериям большого.2.6 Статистическая обработка данныхСтатистическаяобработкаданныхпроводиласьнаперсональномкомпьютере.

Сбор данных проводился с помощью программ MS Excel 2013 и MSAccess 2013. Статистическая обработка данных проводилась с помощьюпрограммы «R» с использованием стандартных методов вариационной статистики.Данные в таблицах представлены в виде M±SD, где M — среднее арифметическоезначение, SD— среднеквадратичноеотклонение, в иных случаях указана медиана[25-й; 75-й перцентили] или % от общего числа пациентов.Оценка достоверности различий между двумя группа по параметрическимпоказателям проводилась с помощью t-критерия Стьюдента для независимыхвыборок и с помощью точного теста χ2 Пирсона (а также точного критерияФишера). Для непараметрических переменных в случае сравнения двух групписпользовался тест Вилкоксона.Дляоценкистепенивзаимосвязипоказателейиспользовалсякорреляционный анализ.

Статистически достоверными принято считать значенияпри вероятности ошибки р<0,05.60ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ3.1 Клинические характеристики пациентовКлиническиехарактеристикипациентовгрупппрямогоингибиторатромбина (дабигатран) и прямых ингибиторов Ха фактора (ривароксабан иапиксабан) представлены в таблице 13.Таблица 13Клинические характеристики пациентов, включенных в исследованиеКоличество и доляПоказательКоличество и доляпациентов,пациентов,получавшихполучавших прямойингибиторы Хаингибитор тромбинафактора –— дабигатран (n=49)ривароксабан иДостоверность,рапиксабан (n=68)Средний возраст, лет66,12±8,170,42±8,90,049Женский пол29 (59,2%)46 (67,6%)н/дАГ45 (91,8%)65 (80,9%)н/д20 (40,8% )30 (44,1%)5 (10,2%)8 (11,8%)12 (24,5%)9 (13,2%)н/д8 (16,3%)13 (19,1%)н/д3 (6,1%)2 (2,9%)н/дИшемическая болезньсердца (ИБС), в т.ч.инфаркт миокардаСДн/дТранзиторнаяишемическая атака(ТИА) / инсультХСН со сниженнойФВ (<40%)Примечание: не достоверно при р>0,05В группе дабигатрана (n=49) из общего количества пациентов оказалось 29женщин (59,2%), старше 75 лет - 6 человек (12,2%).

АГ ранее была диагностированау 45 (91,8%) пациентов, ишемическая болезнь сердца (ИБС) - у 20 (40,8%)61пациентов. Сахарным диабетом страдали 12 человек (24,5%), острое нарушениемозгового кровообращения (либо ТИА) в анамнезе было у 8 (16,3%) пациентов.Инфаркт миокарда в прошлом был у 5 (10,2%) больных, а хроническая сердечнаянедостаточность (ХСН) со сниженной фракцией выброса (ФВ<40%) - у 3пациентов (6,1%).В группе ингибиторов Ха фактора (ривароксабан, апиксабан) было 46женщин (67,6%).

Артериальная гипертензия была ранее выявлена у 65 (80,9%),ИБС - у 30 пациентов (44,1%). Сахарный диабет был диагностирован у 9 человек(13,2%), острое нарушение мозгового кровообращения (либо ТИА) в прошломбыли у 13 (19,1%) пациентов. Инфаркт миокарда в анамнезе – у 8 (11,8%) больных.ХСН со сниженной ФВ<40% была диагностирована у 2 пациентов (2,9%).Группы пациентов, получающих прямой ингибитор тромбина и ингибиторыХа фактора, были сопоставимы по факторам риска развития тромбоэмболическихосложнений (Рисунок 3).100%90%80%70%60%50%40%30%20%дабигатран (n=49)ингибиторы Ха фактора(n=68)10%0%Рис.