Диссертация (Сравнительная оценка безопасности дабигатрана, ривароксабана и апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВАМИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиЖиленко Анна ВладимировнаСРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ДАБИГАТРАНА,РИВАРОКСАБАНА И АПИКСАБАНА У ПАЦИЕНТОВ СФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ НЕКЛАПАННОЙ ЭТИОЛОГИИ14.01.05 — кардиологияДиссертацияна соискание ученой степени кандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук Д.А. НапалковМосква — 20172ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………….

4Актуальность проблемы……………………………………………………….4Степень разработанности темы……………………………………………….6Цель исследования…………………………………………………………….6Задачи исследования…………………………………………………………...7Научная новизна исследования……………………………………………….7Практическая значимость исследования…………………………………….8Методология и методы исследования………………………………………...8Основные положения, выносимые на защиту……………………………….8Степень достоверности и апробация результатов…………………………...9Личный вклад автора…………………………………………………………..9Внедрение результатов исследования в практику…………………………...9Публикации……………………………………………………………………...

9Объем и структура диссертации………………………………………………. 10Соответствие диссертации паспорту научной специальности…………….10ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………….111.1 Фибрилляция предсердий и тромбоэмболические осложнения вструктуре сердечно-сосудистых заболеваний……………………………. 111.2 Патогенез тромбообразования………………………………………….121.3 Дифференцированное влияние на систему свертывания крови прямыхпероральных антикоагулянтов……………………………………………. 171.4 Прямые пероральные антикоагулянты и риск геморрагическихосложнений при их использовании………………………………………. 201.5 Лабораторные тесты для контроля безопасности лечения прямымипероральными антикоагулянтами………………………………………... 2631.6 Шкалы риска прогнозирования геморрагических осложнений на фонетерапии пероральными антикоагулянтами……………………………….. 371.7 Предикторы геморрагических осложнений у пациентов скровотечениями на терапии прямыми пероральнымиантикоагулянтами…………………………………………………………...

44ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………. 482.1 Общая характеристика обследованных больных……………………….... 482.2 Критерии включения и исключения из исследования…………………… 482.3 Клинико-демографические характеристика пациентов и дизайнисследования………………………………………………………………... 502.4 Лабораторная оценка системы гемостаза………………………………… 562.5 Определение факторов риска геморрагических осложнений…………… 562.6 Статистическая обработка данных………………………………………...

59ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ …………………………………………………... 603.1 Клинические характеристики пациентов…………………………………. 603.2 Распределение пациентов по степени риска возникновения инсульта ириска развития кровотечений……………………………………………… 633.3 Результаты лабораторных исследований………………………………….

673.4 Частота геморрагических осложнений…………………………………… 713.5 Предикторы малых геморрагических осложнений………………………75ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ…………………………………………………... 90ВЫВОДЫ………………………………………………………………………. 104ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………. 105СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………….106СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………… 1094ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыВ структуре причин смертности в Российской Федерации заболеваниясердечно-сосудистой системы (ССС) находятся на первом месте (49,9%) [5].Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее часто встречающийся вид аритмии вклинической практике; при этом сама аритмия не является непосредственнойугрозой жизни пациента, но в связи с изменением внутрисердечной гемодинамикиможет возникнуть ряд осложнений, что приводит к риску развития системныхтромбоэмболий, инсульта, сердечной недостаточности, а также ухудшениюкачества жизни пациентов [20].Риск развития сосудистых нарушений при ФП возрастает от 1,5% (в возрасте50–59 лет) до 30% (в возрасте 80–89 лет) [113].

Поскольку вероятностьтромбоэмболических событий резко увеличивается уже через 48 ч с моментаначала эпизода ФП, одним из ключевых направлений в лечении ФП являетсяантикоагулянтная терапия (АКТ) [67].Приназначенииантикоагулянтныхпрепаратовврачиболеечастообеспокоены риском развития кровотечения на фоне АКТ, а не рискомкардиоэмболического инсульта, но этот подход необходимо пересмотреть. С однойстороны, кровотечение является серьезной проблемой, но довольно редко требуетгоспитализации и переливания крови, а также очень редко приводит ксмертельному исходу или к длительной нетрудоспособности. С другой стороны,инсульт, связанный с ФП неклапанной этиологии (ФПНЭ), как правило, требуетгоспитализации, часто заканчивается смертельным исходом либо необходимостьюдлительной, малоэффективной реабилитации [20].Исследования,направленныенаизучениеразличныхсхемантитромботической терапии (АТТ) прямыми пероральными антикоагулянтами(ППОАК), в настоящее время очень актуальны.

Это, в первую очередь, связано с5их высокой эффективностью и безопасностью, доказанной в рандомизированныхклинических исследованиях (РКИ), а также небольшим периодом примененияпрепаратов данной группы препаратов в рутинной клинической практике[4,7,31,112].В РФ из класса ППОАК зарегистрированными на данный момент являютсядабигатран (прямой ингибитор тромбина), ривароксабан и апиксабан (прямыеингибиторы фактора Ха) [4]. Период активного использования ППОАК вклинической практике в РФ составляет чуть более 5 лет.В отличие от антагонистов витамина К (АВК), ППОАК обладают болеепредсказуемой фармакокинетикой, мало взаимодействуют с пищей и другимилекарственнымипрепаратамиипоэтомумогутбытьрекомендованывфиксированной дозе без необходимости контроля показателей коагулограммы.Быстрое начало действия и относительно короткое время полувыведения делаетназначение, терапию и отмену ППОАК более удобной, чем АВК [7].В обновленных рекомендациях 2016 года по ведению пациентов с ФП [65]нет информации о том, какому из ППОАК следует отдавать предпочтение вопределенныхклиническихситуациях,т.к.сравнительныхисследованийпрепаратов данного класса между собой не проводили.

Это заставляетпрактикующих врачей обращаться к результатам рандомизированных клиническихисследований (РКИ), а также к немногочисленным данным реальной клиническойпрактики (РКП). Кроме того, ретроспективный анализ баз данных страховыхкомпаний, статистическая обработка которых представляет некоторую трудность,и небольшие проспективные когортные исследования зачастую более нагляднодемонстрируют то, что происходит в реальных условиях, в отличии от РКИ,проводимых по «идеальным» протоколам с «идеально подобранными» группамипациентов [47,48,57,72].Особый интерес представляют исследования, в которых проводится нетолько проспективное наблюдение за пациентами, получающими терапиюППОАК, но и поиск предикторов тромбоэмболических и геморрагических6событий. В частности, модифицирование шкал риска развития геморрагическихосложнений, появление маркеров риска неблагоприятного применения ППОАК,таких как высокочувствительный тропонин Т и GDF-15, свидетельствуют овозрастающем интересе к предсказанию развития геморрагических осложнений.На сегодняшний день не существует прямых сравнительных исследований,сопоставляющих эффективность и безопасность любых новых пероральныхантикоагулянтов, поэтому изучение особенностей антикоагулянтной терапииППОАК является актуальным.В нашем исследовании проведена попытка прямого сравнения безопасностиразличныхфармакологическихпредставителейклассаППОАК(прямыеингибиторы тромбина vs.

ингибиторы Ха фактора) в РКП в сочетании срасширенным гемостазиологическим скринингом, проведенным до назначенияпрепаратов, с целью выявления отклонений в гемостазе, потенциально влияющихна развитие кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии, а также оценкапредсказательной значимости с помощью шкал риска развития геморрагическихосложнений, разработанных для пациентов, принимающих АВК для пациентов натерапии ППОАК.Степень разработанности темыВ ходе исследования проделана большая работа по клиническомуобследованию и лечению 117 пациентов с ФПНЭ. Выводы и практическиерекомендации диссертации основаны на результате ведения достаточногоколичества пациентов с ФПНЭ, обоснованы и логичны. План обследованияпациентов соответствует цели и задачам исследования.

Результаты исследованиянаучно обоснованы.Цель исследованияИзучение безопасности применения прямых пероральных антикоагулянтов ипредикторов кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапаннойэтиологии.7Задачи исследования1. Сравнить частоту геморрагических осложнений на фоне приема прямыхингибиторовтромбина(дабигатран)иингибиторовХафактора(ривароксабан, апиксабан) в реальной клинической практике.2. Оценитьпредсказательнуюзначимостьшкалрискаразвитиягеморрагических событий HAS-BLED и ATRIA у пациентов с фибрилляциейпредсердий,получающихтерапиюпрямымипероральнымиантикоагулянтами (дабигатран, ривароксабан и апиксабан).3. Выявить взаимосвязь между клиническими характеристиками пациентов сфибрилляцией предсердий, показателями развернутой коагулограммы ичастотой кровотечений на фоне приема класса прямых ингибиторовтромбина (дабигатран) и на терапии ингибиторами Ха фактора (ривароксабани апиксабан).4.