Диссертация (1141092), страница 3
Текст из файла (страница 3)
В настоящее времясуществует каскадно-матричная теория свертывания крови, в которой учтены нетолько реакции взаимодействия плазменных факторов и тромбоцитов, но и влияниекомпонентов сосудистой стенки и других клеток крови. Свертывание кровиосуществляется с помощью двух механизмов, тесно связанных между собой, – такназываемых внешнего и внутреннего путей свертывания (рисунок 1).Рис. 1 Схема коагуляции [6]Внешний механизм коагуляции происходит при обязательном наличиитканевого фактора (фактора III), а пуск коагуляции начинается с моментаактивации фактора VII. Фактор VIIа переводит фактор X в Xа, тем самымактивируя фактор IX (активация фактора IX идет медленно и не несетсущественной роли в коагуляции). Затем под влиянием фактора Xа протромбин (II)15превращается в тромбин.
Эта реакция значимо ускоряется при наличиикоагуляционного фактора Vа и фосфолипидов. Пуск образования фибрина повнешнему пути происходит очень быстро (в течение секунд). Это приводит кпоявлению первых порций тромбина, которые активируют другие коагуляционныефакторы (VIII, V, XIII и др.) [1].Внутренний механизм коагуляции запускается с момента активациифактора Хагемана (XII) и происходит это на фосфолипидных мембранахтромбоцитов.
Фактор Хагемана активируется под влиянием коллагена изэндотелия, адреналина и др., а затем уже активированная молекула фактораХагемана преобразует фактор XI в XIа. В этом процессе участвует калликреин,который также активируется фактором XIа. В свою очередь, фактор XIа активируетфактор IX. На фосфолипидных мембранах фактор IXа с участием фактора VIIIа иионов Са++ путем протеолиза превращает фактор X в его активированную форму.Далее происходит преобразование протромбина в тромбин под влиянием фактораXа.
Этот процесс значительно ускоряют коагуляционный фактор Vа ифосфолипиды.Конечный этап коагуляции. Превращение фибриногена в фибринпроисходит следующим образом: тромбин отщепляет от фибриногена 2фибринопептида А и 2 фибринопептида В. Так происходит образование фибринмономеров. Затем они формируют димеры, тримеры и олигомеры фибрина. Ониучаствуют в образовании нитей (фибрилл) растворимого фибрина. Превращениенестабильного, растворимого фибрина в стабильный нерастворимый фибринпроисходит под влиянием фибринстабилизирующего фактора (активированноготромбином) в присутствии ионов кальция.
В результате этой реакции сгустокфибрина приобретает резистентность к фибринолитическим агентам и с трудомразрушается другими протеолитическими веществами. Образовавшийся такимобразом сгусток фибрина постепенно уплотняется за счет тромбоцитов, которые вбольшом количестве проникают в структуру сгустка. Наступает ретракция сгустка16фибрина.
Сгусток, состоящий из тромбоцитов, эритроцитов и большого числаволокон фибрина, способен остановить кровотечение из крупных сосудов.Физиологические антикоагулянты подразделяют на первичные и вторичные.Первичные всегда присутствуют в крови, а вторичные являются результатомкоагуляционных реакций [1].К первичным антикоагулянтам относятся: антитромбин III; протеин С;протеин S; ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI); кофактор гепарина II.Антитромбин III (АТ III) - один из основных антикоагулянтов. Обладаетвыраженным антикоагулянтным эффектом только в комплексе с гепарином. Этоткомплекс надежно блокирует коагуляционные факторы IIа, IXа, Xа, XIа, XIIа, атакже калликреин.
Дефицит АТ является серьезным фактором риска развитиявенозных тромбозов. Влияние кофактора гепарина II усиливается во много раз привзаимодействии с гепарином. Однако клиническая значимость его невелика.Установлено, что ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI) тормозитобразование фактора Xа по внешнему пути коагуляции.Антикоагулянтная система протеина С состоит из ряда последовательныхбиохимических реакций. В результате процесса коагуляции образуется тромбин,которыйсвязываетсясмембраннымгликопротеиномэндотелия–тромбомодулином, и вследствие этого коагуляционная активность теряется, но приэтом сохраняется способность активировать протеин С.
Далее активированныйпротеин С в присутствии кофактора, протеина S, расщепляет факторы Vа и VIIIана фосфолипидной поверхности. Этот механизм останавливает дальнейшееобразование тромбина и преобразует его в активатор механизма антикоагуляции.К вторичным антикоагулянтам относятся продукты расщепления фибриногенаи фибрина. Они приводят к торможению конечного этапа коагуляции [1].171.3 Дифференцированное влияние на систему свертывания кровипрямых пероральных антикоагулянтовНаличиепобочныхэффектовобычныхантикоагулянтовпобудилоисследователей к поиску новых лекарств.
Несколько прямых ППОАК с болеестабильным фармакокинетическим профилем и фармакодинамикой были изученыв клинических исследованиях, приняты безопасными и эффективными, илицензированы для клинической практики [25,87]. Это прямой ингибитортромбина - дабигатран («Прадакса», Boehringer Ingelheim), и прямые ингибиторыХа фактора - ривароксабан («Ксарелто», Bayer) и апиксабан («Эликвис», BristolMyers Squibb, Pfizer) [15,16].ППОАК практически не взаимодействуют с пищей или лекарственнымисредствами, поэтому могут быть рекомендованы в фиксированной дозе безнеобходимости частого контроля.
Они отличаются быстрым началом действия,относительно предсказуемым фармакокинетическим профилем, и относительнокоротким периодом полувыведения. Это делает назначение, процесс лечения иотмену антикоагулянтной терапии значительно более легкой, чем с АВК [55].ППОАКпоказалиэффективностьибезопасностьвразличныхкрупномасштабных клинических исследованиях [14,88].Несмотрянамногиепреимуществановыхантикоагулянтов,прииспользовании этой группы препаратов врачи должны быть осторожны при ихназначении, особенно у пациентов пожилого возраста, при нарушении функциипочек, сниженной массе тела или с кровотечениями в анамнезе. В процессе леченияне требуется контролировать свертываемость крови, но следует регулярно следитьза эффективностью и безопасностью антикоагулянтной терапии у пациентов [55].ППОАК были одобрены во многих странах для профилактики венозныхтромбоэмболий после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава,для лечения тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, а также18для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий[14,88].Ривароксабан также был одобрен в Европе для вторичной профилактикипосле острых коронарных синдромов, но его клиническое применение по данномупоказанию пока ограничено [14].ППОАК обладают антикоагулянтным эффектом вследствие обратимогоингибирования тромбина (дабигатран) или Ха фактора (ривароксабан, апиксабан).Максимальные концентрации в крови и антикоагулянтный эффект этих препаратовможно наблюдать вскоре после приема препарата.
После отмены этихантикоагулянтов ихвлияние быстро ослабевает. Препарат может бытьрекомендован к применению в обычной либо сниженной дозе. Уменьшение дозыцелесообразно у пациентов пожилого возраста, а также при сниженной функциипочек и низком индексе массы тела (ИМТ). Все прямые пероральныеантикоагулянты имеют 2 недостатка: лабораторный контроль их влияния нагемостаз является сложной задачей (что в настоящее время не являетсянеобходимым) [30] и тот факт, что антидоты к ингибиторам Ха фактора находятсяв стадии разработки [74]. На сегодняшний день в качестве специфическогоантидота к дабигатрану Управлением по санитарному надзору за качествомпищевыхпродуктовимедикаментов,агентствомприМинистерствездравоохранения и социальных служб США (Food and Drug Administration — FDA)одобрено средство идаруцизумаб (Праксбайнд, Берингер Ингельхайм) [90,107].
Вближайшее время ожидается его регистрация в РФ.ДабигатранПрямой ингибитор тромбина дабигатран является исторически первымантикоагулянтомдляприемавнутрь,разрешеннымкприменению(ксимелагатран оказался гепатотоксичным и по этой причине был запрещен киспользованиюи снят с производства).Конкурентноингибируятромбин,дабигатран препятствует превращению фибриногена в фибрин, таким образомпредотвращая образование тромба. Препарат ингибирует как свободный, так и19находящийся в составе вещества тромба тромбин, а также индуцируемуютромбином агрегацию тромбоцитов.
При приеме внутрь быстро всасывается иполностью гидролизируется в активную форму. Максимальная концентрация вплазме крови (Сmax) после приема внутрь составляет 0,5–2 часа. Однако приемвместе с пищей замедляет достижение пика концентрации. Биодоступностьсоставляет 3–7%, препарат на 35% связывается с белками. Большая часть препарата(~85%) выводится с мочой в виде неизмененного дабигатрана.
Периодполувыведения составляет 12–17 часов [16].РивароксабанРивароксабан — прямой специфический высокоселективный ингибитор Хафактора, являющегося ключевой точкой в коагуляционном каскаде. Быстроабсорбируется, чтообеспечивает быстрое началодействия.Достижениемаксимальной концентрации в плазме крови (Сmax) после применения внутрь через 2-4 ч. Обладает высокой абсолютной биодоступностью при приёме в дозе 10мг (80-100%). Конечный период полувыведения составляет в среднем 7-11 ч [9].Ривароксабан выводится двумя путями, не образует значимых активныхциркулирующих метаболитов. По сравнению с варфарином [39,85] при какминимум равной (а по некоторым свидетельствам – большей) эффективности впредупреждении кардиоэмболических осложнений, ривароксабан характеризуетсяменьшей частотой внутричерепных и других кровотечений с необратимымиклиническими последствиями.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
