Диссертация (Сравнительная оценка безопасности дабигатрана, ривароксабана и апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии), страница 5

Былопроанализировано 67 историй болезни пациентов, принимавших дабигатран иривароксабан, с июля 2011 по июль 2012 года и выявлено, что кровотечения надабигатране возникали приблизительно в 25% случаев из-за назначениядабигатрана при МНО, не снизившимся до 2,0 на момент назначения препарата илинеправильным отбором пациентов в связи с наличием у них тяжелой почечнойнедостаточности и использованием высоких доз препарата у пациентов старше 80[95]. В этом исследовании у 32 пациентов, принимавших варфарин и переведенныхна прием ППОАК, не произошло ни одного большого кровотечения в переходныйпериод.Возраст старше 75 лет увеличивает риск развития ишемического инсульта иодновременно большого кровотечения у пациентов с ФП [61].

В исследовании RELY эффективность дабигатрана в дозе 150 мг х 2 раза в сутки у больных в возрасте75 лет и старше, а также младше 75 лет существенно не различалась, но препаратвызывал больше кровотечений в старшей возрастной группе. Поэтому пациентамстарше 75 лет считается целесообразным назначать дабигатран в дозе 110 мг х 225раза в сутки. Ривароксабан и aпиксабан демонстрировали сходную способностьвызывать большие кровотечения как в группе у пациентов 75 лет и старше, так и вгруппе моложе 75 лет [12,68,87].Геморрагические события у пациентов со сниженной фильтрационнойспособностью почекВ клинической практике часто встречается сочетание у пациентов ФП ихронической болезни почек (ХБП) со снижением фильтрационной способности[10], что может влиять на фармакокинетику лекарственных препаратов [10,49,110],частоту кровотечений [71] и инсультов [83].

В этой связи выбор безопасной иэффективной терапии ФП требует точной оценки функции почек. Результатырандомизированныхисследованийпопрофилактикеинсульта/системнойтромбоэмболии поддерживают применение пероральных антикоагулянтов убольных со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) не менее 30 мл/мин/1,73 м2[4].В клинические исследования с дабигатраном, ривароксабаном и апиксабаному больных с ФП не включали больных с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина менее 30 мл/мин; в исследовании ARISTOTLE с апиксабаном– менее 25 мл/мин), поэтому информация о допустимости лечения даннойкатегории пациентов ППОАК отсутствует.

У больных ФП, которые получаютППОАК, следует, по крайней мере, ежегодно контролировать уровень креатининаи рассчитывать СКФ, а также клиренс креатинина (КК). При наличии ХБП и СКФболее 30 мл/мин/1,73 м2 антитромботическая терапия проводится в соответствии соценкой риска инсульта по СHA2DS2-VASc, согласно рекомендациям для больныхс ФП и нормальной функцией почек.

При скорости клубочковой фильтрации 15–30 мл/мин/1,73 м2 в отсутствие проведения диализа АТТ проводится по тем жепринципам, но предпочтительным препаратом является варфарин в связи с тем, чтоподобных исследований по ППОАК не проводилось. Целесообразно такжерассмотреть возможность снижения дозы выбранного препарата.

При ФП убольных со снижением СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м2 и проведении гемодиализа26дляпрофилактикиинсультанерекомендуетсяприемпероральныхантикоагулянтов, а также ацетилсалициловой кислоты [83].1.5 Лабораторные тесты для контроля безопасности лечения прямымипероральными антикоагулянтамиВ практике все чаще приходится сталкиваться с кровотечениями,возникающими на фоне терапии ППОАК. К сожалению, в настоящее время нетрекомендаций по контролю коагуляции, и руководства по контролю закровотечениями основаны на мнениях экспертов или небольших исследованиях.Хотя ППОАК не требуют рутинного контроля коагуляции, анализы дляоценкиуровнясвертываниямогутбытьпримененывопределенныхобстоятельствах, например, в случае передозировки у пациентов с кровотечениемили тромбоэмболией во время лечения, или для оценки приверженности лечению.Препараты данной группы могут вызывать изменение показателей свертываниякрови, что, в свою очередь, может привести к ошибочной интерпретации данныхкоагулологического исследования [56].У пациентов, находящихся на постоянной терапии ППОАК, возникаютмногочисленные послеоперационные проблемы.

Оценка риска возникновениякровотечения и решение вопроса о срочности операции должны бытьиндивидуальны. В отличие от АВК, ППОАК не требуют регулярного контроляпоказателей свертывания. В настоящее время нет единого мнения о наилучшемметоде оценки эффективности ППОАК и, следовательно, возможной коррекциидозы.

В отличие от АВК, традиционные тесты коагуляции не могут бытьиспользованы с этой целью [23,26,42]. По литературным данным, протромбиновоевремя (ПВ), МНО и активированное частично тромбопластиновое время (АЧТВ)увеличиваются во время лечения ППОАК [55,73]. Тем не менее, эти тесты низкочувствительны и имеют высокую степень изменчивости, особенно при высокихконцентрациях препарата в плазме (более 200 нг/мл). Чувствительность такжезависит от использования различных реагентов [23,26,42].27Протромбиновое время и прямые пероральные антикоагулянтыБыла найдена зависимость между увеличением ПВ и концентрацией в плазмеривароксабана.Втерапевтическихконцентрацияхривароксабанимеетотносительно слабое влияние на ПВ [96], однако этот эффект усиливается в болеевысоких концентрациях [13]. По результатам исследований, ПВ не должноиспользоваться для оценки уровня ривароксабана в крови [79,80,81].

Во-первых,ПВ может быть увеличено по ряду причин до приема ривароксабана (у больных спеченочнойнедостаточностью,сепсисом,дефицитомвитаминаК,диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, различными видами рака ипри наличии других системных заболеваний) [17,18]. Во-вторых, эффектривароксабана на ПВ носит временный характер и изменяется в соответствии спериодом полувыведения от 7 до 11 часов [14]. Наконец, различныетромбопластиновые реагенты, которые используются для определения ПВобладают различной чувствительностью к ривароксабану при его сопоставимойконцентрации [96].

Коэффициенты вариации между различными лабораториямиявляются слишком большими, чтобы обеспечить точное измерение ПВ [70].Двукратное увеличение ПВ может наблюдаться как при 2,5-кратном, так и 8кратном повышении концентрации ривароксабана в плазме, что зависит оттромбопластиновых реагентов [13]. Например, рекомбинантный человеческийInnovin относительно нечувствителен к ривароксабану, в то время какRecombiplastinиNeoplastin-Плюсявляютсяболеечувствительнымитромбопластинами [104]. Эту зависимость невозможно скорректировать путемпересчета ПВ к МНО [96]. Кроме того, расчетные значения МНО для различныхингибиторов фактора Xa показали заметно отличающиеся результаты [103].Стандартизованная модель, применяемая для АВК, также может бытьиспользована для ривароксабана с применением конкретного тромбопластина.Было доказано, что стандартизация реагентов возможна с помощью разработкимеждународного индекса чувствительности (ISI), основанного на пике плазмы сувеличением дозы ривароксабана (ISI-ривароксабана).

Этот индекс был успешно28использован для преобразования соотношения ПВ в МНО-ривароксабана и доказалсвою эффективность в минимизации различий в результатах тромбопластиновоготеста [104].Для апиксабана также было выявлено увеличение ПВ [29,78]. Тем не менее,влияние апиксабана на ПВ, по сравнению с ривароксабаном, менее выражено.Измерение концентрации ППОАК может быть сделано непосредственно спомощью высокоэффективной жидкостной хроматографии масс-спектрометрии вфармакологической или референс-лаборатории [63,92]. Однако эта методикаиспользуется только в клинических исследованиях и редко выполняется вклинической практике.

Кроме того, нет данных об этих тестах, безопасности ихиспользования в неотложной хирургии, и, следовательно, их применение в этойситуации не может быть рекомендовано [63].Международное нормализованное отношение (МНО) и прямыепероральные антикоагулянтыНезависимо от используемого реагента, дабигатран имеет незначительноевлияние на ПВ и МНО при клинически значимых концентрациях в плазме [55].Хотя его применение может приводить к увеличению МНО, это увеличение неимеет отношения к эффективности терапии и не имеет линейной корреляциимежду концентрацией и эффектом, что очевидно при определении эффектовварфарина [26]. Кроме того, нормальное МНО не гарантирует, что у пациента нетполной гипокоагуляции.

При достижении МНО от 2 до 3 коррекции дозыдабигатрана не требуется, в соответствии с таковой практикой для варфарина. Уздоровых добровольцев на стандартных дозах дабигатрана МНО, как правило,умеренно повышено (около 1,2-1,8) [108]. Известны данные о высоких значенияхМНО (более 8) во время лечения дабигатраном, особенно у пожилых пациентов снарушениями функции почек [64,115]. Таким образом, перед назначениемдабигатрана оценивать функцию почек следует для каждого пациента. Затемуровень креатинина следует периодически контролировать у пациентов с29нестабильной функцией почек, и, по крайней мере, ежегодно у лиц пожилоговозраста [16].Ривароксабан также увеличивает МНО.

Это было показано на небольшойгруппе пациентов, перенесших артропластику, которые получали 10 мгривароксабана [116]. В первый день приема ривароксабана у 67,9% пациентовзафиксировано высокое значение МНО (выше 1,4), а 7,1% пациентов имелинормальную величину МНО (0,8-1,2). Тем не менее, количество пациентов снормальным значением МНО увеличилось в течение следующих 2 дней. На третийдень 32,1% пациентов имели повышенный МНО, а у 35,7% пациентовзафиксированы нормальные значения МНО. Все пациенты в этом исследованииимели нормальные показатели свертывания пре- и интраоперационно.