Диссертация (Сравнительная оценка безопасности дабигатрана, ривароксабана и апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии), страница 2

ИзучитьклиническуювысокочувствительногозначимостьтропонинаIуровнейдляиD-димерастратификациирискагеморрагических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий,получающих терапию прямыми пероральными антикоагулянтами.Научная новизна исследования Впервыепроведеносопоставлениебезопасностиклассапрямогозначимостиширокоингибитора тромбина и класса ингибиторов Ха фактора. Впервыепроведенаоценкапрогностическойиспользуемых шкал риска развития геморрагических осложнений (малыхспонтанных кровотечений) на фоне приема прямых пероральныхантикоагулянтов. Впервыевыявленывозможные предикторыразвитияспонтанныхкровотечений в системе гемостаза на фоне правильных доз прямыхпероральных антикоагулянтов.8Практическая значимость исследованияИзученавзаимосвязьгеморрагическимипоказателейсобытияминафонегемостазаприемасоспонтаннымипрямыхпероральныхантикоагулянтов. Проанализирована предсказательная способность шкал HASBLED и ATRIA для оценки риска геморрагических событий у пациентов с ФПнеклапанной этиологии на фоне приема прямых ингибиторов тромбина(дабигатран)иингибиторовХафактора(ривароксабан,апиксабан).Продемонстрирована безопасность и эффективность длительного (2 года)применения различных представителей класса ППОАК у пациентов с ФПнеклапанной этиологии.Методология и методы исследованияПроведено наблюдательное исследование в параллельных группах.

В ходепроведения работы использованы: теоретический анализ, наблюдение и сравнениес последующей статистической обработкой материла.Основные положения, выносимые на защиту1. Использование шкалы HAS-BLED может быть более информативно дляпредсказаниямалыхспонтанныхкровотеченийупациентовсфибрилляцией предсердий, принимающих дабигатран; у пациентов,получающих ингибиторы Ха фактора (ривароксабан и апиксабан),кровотечения возникают вне связи с числом баллов по шкале HAS-BLED.2. Шкала ATRIA не имеет предсказательной значимости в отношении малыхкровотечений у пациентов, принимающих любые прямые пероральныеантикоагулянты.3.

У пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих терапию прямымингибитором тромбина дабигатраном, малые кровотечения достоверночаще происходят при более низких концентрациях фактора Виллебранда,а также при повышенном уровне фибриногена.9Степень достоверности и апробация результатовДостоверностьполученныхрезультатовподтвержденапроведеннымстатистическим анализом. Проверена первичная документация (копии выписок изисторий болезней и амбулаторных карт, результаты лабораторных исследований,соответствие дизайна исследования, базы данных).

Апробация диссертациисостоялась 29 сентября 2017 г. на научно-методическом заседании кафедрыфакультетской терапии №1 лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МосковскийГосударственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова МинздраваРоссии (Сеченовский Университет).Личный вклад автораАвтору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования,статистической обработке, анализе и обобщении полученных результатов.

Вкладавтора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всехэтапах исследования: от постановки задач, их теоретической и клиническойреализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и ихвнедрения в практику.Внедрение результатов исследования в практикуРезультаты исследования используются в учебном процессе кафедрыфакультетской терапии № 1 лечебного факультета и введены в клиническуюпрактикутерапевтическогоикардиологическогоотделенийКлиникифакультетской терапии им. В.Н.

Виноградова Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 4 из которых (2 срезультатами) представлены в изданиях, включенных в утвержденный ВАК«Перечень периодических изданий». Материалы диссертации были доложены на10Московском конгрессе кардиологов (Москва, 2017) и Антикоагулянтной Академии(SPAF-2017, Австрия, Вена).Объем и структура диссертацииДиссертация состоит из введения, четырех глав (обзор литературы,материалы и методы, результаты исследования, обсуждение результатов),выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы.Диссертация написана на русском языке в объеме 122 страниц, включает34 таблицы и 19 рисунков.

В списке литературы указано 118 источников: 6отечественных и 112 иностранных.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положения диссертации соответствуют формуле специальности14.01.05 — «кардиология». Результаты проведенного исследования соответствуютобласти исследования специальности, конкретно — пунктам паспорта кардиологии13, 14, 15.11ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1Фибрилляция предсердий и тромбоэмболические осложнения вструктуре сердечно-сосудистых заболеванийФибрилляцияпредсердий(ФП)–видаритмии,наиболеечастовстречающийся в клинической практике, повышающий сердечно-сосудистуюсмертность в связи с риском развития инсульта и системных тромбоэмболий,осложняющийся сердечной недостаточностью и ухудшением качества жизнипациентов [20].

В развитых странах Европы и США распространенность ФПтрадиционно выше и имеет тенденцию к дальнейшему росту. В странах Европы запоследние десятилетия отмечается двукратное увеличение распространенностиФП. В настоящее время около 10 млн. европейцев страдает ФП, а к 2050 г. частотаФП возможно достигнет 14-17 млн. пациентов [76]. Распространенность ФП вСША составляет более 3 млн.

человек и, по прогнозам, увеличится до 7,6миллионов к 2050 году [82]. Продолжительность жизни населения в развитыхстранахувеличивается,вследствиечегоможнопроследитьвозрастаниераспространенности ФП (от <0,5% в возрасте 40‐50 лет до 5‐15% в возрасте 80 лет)[46,54,77,82,99] и повышение частоты тромбоэмболических осложнений (ТЭО),что требует особого внимания и контроля, а также осуществления мероприятий поих возможному предотвращению [21].Зачастую ТЭО являются первым симптомом ФП. Чаще всего этоишемический инсульт, реже - инфаркт миокарда и другие системные эмболии.Ишемические инсульты почти в 5 раз чаще регистрируются у пациентов,страдающих ФПНЭ, в сравнении с пациентами на синусовом ритме [97], а поданным Halperin J.L.

et al. 15–20% случаев ишемических инсультов обусловленоналичием у больных ФП [39], причем развитие «немых» инфарктов мозга у 15%пациентов происходит на фоне ФП.В исследовании Stroke Prevention in Non–rheumatic Atrial Fibrillation trial(SPINAF) около 15% пациентов, у которых не отмечалось симптомов инсульта,имели доказанный один или несколько «немых» инфарктов головного мозга12(выявленные методом компьютерной томографии), а уже перенесенный инсультувеличивает риск повторного инсульта на 12% в год [33,34].

При этом рискинсульта при бессимптомной или пароксизмальной ФП сопоставим с таковым упациентов с постоянной формой ФП [38,53].Относительный риск развития сосудистых нарушений при ФП в среднем1,5% в возрасте 50–59 лет и увеличивается до 30% в возрасте 80–89 лет [113]. Через48 часов от начала эпизода ФП отмечается резкое увеличение количестватромботических событий.По результатам крупных эпидемиологических исследований наличие ванамнезе ФП повышает относительный риск инсульта в 6–18 раз по сравнению спациентами, не страдающими ФП.

Ежегодно у 5–6% пациентов с постояннойформой ФП возникает ишемический инсульт, а абсолютный риск возникновенияинсульта в среднем составляет 3–4% в год, но может увеличиваться более чем в 20раз в зависимости от сопутствующей патологии и возраста пациента [100,101].1.2 Патогенез тромбообразованияВажную роль в тромбообразовании играет смещение гемостатическогобаланса за рамки физиологических норм. В 1865 году Рудольф Вирхов перечислилпатологическиефакторы,являющиесяосновнымпусковыммеханизмомобразования тромбов внутри сосуда и известные как «триада Вирхова». Онавключает в себя: изменение свойств крови (состояние гиперкоагуляции),замедление тока крови и повреждение эндотелия.Изнутри стенка сосуда выстлана клетками – эндотелиоцитами, которыевыделяют в кровь целый ряд биологически активных веществ, принимающихучастие в гемостазе – антикоагулянты и прокоагулянты [2].Кестественнымантикоагулянтамотносят:тромбомодулин,гепарансульфат, аденозиндифосфатаза (АДФаза), простациклин, простагландины,тканевой и урокиназный активатор плазминогена, оксид азота, ингибитортканевого фактора (TFPI - Tissue Factor Pathway Inhibitor), протеин S, аннексин II и13V,эндотелий-продуцируемыйпрокоагулянтамисчитаютсяфактортканевойрелаксации.фактор,Естественнымиингибиторактиватораплазминогена, фактор фон Виллебранда (ФфВ), рецепторы для факторов IХа и Ха,протеину С и др.Особую роль играет гепарансульфат в обеспечении антикоагулянтногопотенциала эндотелия; самым активным комплексом, подавляющим свертываниекрови, является гепарансульфат-антитромбин III.Чемдальшеотучастка,гдеповрежденэндотелий,темменьшепрокоагулянтная и больше антикоагулянтная стимуляция; это позволяетограничить рост тромба.

Существует также обратное влияние белков гемостаза наклетки эндотелия. При повреждении стенки сосуда обнажается субэндотелий,который провоцирует агрегацию тромбоцитов и активацию каскадной системысвертывания крови. Клетки эндотелия обладают прокоагулянтными свойствамиблагодаря наличию на их поверхности тканевого фактора [1].Тканевой фактор (ТФ) имеет большую активность при тромбообразовании.При взаимодействии ТФ с фактором VIIа формируется активный комплекс.Последний в присутствии ионов кальция активирует фактор X.

Эта реакцияявляется основным физиологическим пусковым моментом в процессе образованиятромба. Изначально ТФ считался одним из плазменных факторов свертывания(тканевой тромбопластин, фактор III). Позже ТФ был исключен из классификацииплазменных факторов свертывания, т.к. было выявлено, что ТФ фиксирован наклеточной мембране и в физиологических условиях в кровоток не поступает.Учитывая все выше изложенное, система гемостаза играет важную роль вподдержании жидкого состояния крови внутри сосудов, и, вместе с тем,предупреждает и останавливает кровотечение из поврежденного сосуда,восстанавливая целостность его стенки [1].Наряду с факторами свертывания крови, для системы гемостаза необходимоналичие мембранных (фосфолипидных) поверхностей и ионов металлов14(двухвалентные ионы кальция, цинка и магния). Это одна из основныхособенностей системы свертывания.Другой важной особенностью свертывающей системы крови являетсявысокая быстрота ответа и, соответственно, скорость реакции.