Диссертация (Сравнительная оценка безопасности дабигатрана, ривароксабана и апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии), страница 9

Keeling, частота развития тяжелых и смертельныхкровотечений у больных старше 68 лет составляет соответственно 3,2 и 0,64% вгод, а у больных моложе 40 лет — 0,6 и 0,12% [65]. Частота развитиягеморрагического инсульта у лиц старше 84 лет в среднем в 2,5 раза выше, чем убольных в возрасте 70-74 лет [35].

Причин для такого влияния может бытьнесколько. В связи с большим числом сопутствующих заболеваний, пожилые людивынуждены одновременно принимать большое количество лекарственныхпрепаратов, что значительно повышает риск лекарственных взаимодействий.Кроме того, у пожилых людей нередко встречаются нарушения памяти и снижениеинтеллектуальных способностей, препятствующие адекватному контролю затерапией. У пожилых больных выше риск падений, чаще встречаютсяонкологические заболевания, амилоидоз, ишемический колит, дивертикулез идругие заболевания, повышающие риск кровотечений.46ПрототипомдляданнойретроспективноесравнительноекровотеченийпациентовусдиссертационнойисследованиеФП,работыоценкиполучающихпослужилорискатерапиюбольшихапиксабаном,дабигатраном, ривароксабаном или варфарином [72].Припроведенииданногоретроспективногоисследованиякогортыучитывали кровотечения на антикоагулянтах, потребовавшие госпитализации втечение всего срока приема препарата и/или в течение 30 дней после последнегодня выдачи последнего рецепта.

Были выбраны пациенты, начавшие приниматьварфарин (n=16761, 35,81%), апиксабан (n=6747, 14,42%), ривароксабан (n=17860,38,16%), и дабигатран (n=5435, 11,61%).Полученные данные указывали на то, что среди пациентов, получающихППОАК, прием ривароксабана сопровождался значительно более высоким рискомбольших кровотечений по сравнению с терапией апиксабаном. Терапиядабигатраном по частоте зафиксированных больших кровотечений достоверно неотличалась от терапии апиксабаном [72].Конечноретроспективныхже,здесьстоитисследованийотметить,чтоглавнымявляетсянизкоенедостаткомкачествоучетатромбоэмболических и геморрагических событий, отсутствие полноценныхвыписок из стационаров, невозможность уточнить у пациентов, что именно с нимипроисходило. Вне всяких сомнений, для ответа на вопрос о безопасности новыхпероральных антикоагулянтов, особенно при необходимости их сопоставления,необходимы проспективные сравнительные (“head-to-head”) исследования.Таким образом, в настоящее время не существует рекомендаций полабораторному контролю влияния ППОАК на систему гемостаза у группыпациентов, принимающих данные препараты.

Также особый интерес представляетпоиск предикторов геморрагических событий у пациентов, принимающих ППОАК.В доступной литературе практически отсутствуют наблюдательные исследованияпо данному вопросу: все ограничивается субанализами крупных клиническихисследований. Для удобства использования в клинической практике необходим47поиск предикторов геморрагических событий, которые могли бы помочь приведении пациентов с ФПНЭ, принимающих дабигатран, ривароксабан илиапиксабан, что и послужило основной идеей данной поисковой работы.48ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1 Общая характеристика обследованных больныхДаннаяработапредставляетсобойоткрытое,проспективное,нерандомизированное, сравнительное когортное исследование в параллельныхгруппах, состоящее из трех стадий – отбор, наблюдение, анализ данных. Висследование были включены пациенты с ФПНЭ, которым по рекомендациямтребовалось назначение антикоагулянтной терапии для профилактики ТЭО,имеющие риск по шкале СHA2DS2-VASc ≥1 балла.

Период наблюдения составил 2года (24 месяца). В исследование вошло 117 пациентов: 40 мужчин (34,19%) ввозрасте от 43 до 86 лет, и 77 женщин (65,81%) в возрасте от 47 до 90 лет.Большая часть пациентов проходила стационарное лечение в клиникефакультетской терапии имени В.Н. Виноградова и в клинике кардиологии,расположенных на базе УКБ №1 Первого Московского государственногомедицинского университета имени И.М. Сеченова, а впоследствии наблюдаласьамбулаторно.

Часть пациентов находилась под амбулаторным наблюдением втечение всего периода исследования.2.2 Критерии включения и исключения из исследованияКритерии включения пациентов в исследование:1. Наличие у пациентов фибрилляции предсердий неклапанной этиологии (доназначения антикоагулянтной терапии).2. Возраст пациентов старше 18 лет.3. Риск по шкале СHA2DS2-VASc ≥1 балла.4. Согласиепациентанаучастиевисследовании(подписанноеинформированное добровольное согласие).Критерии не включения пациентов в исследование:1.

Возраст младше 18 лет.492. Фибрилляция предсердий клапанной этиологии (митральный стенозумеренной/тяжелой степени и тяжелый аортальный стеноз), а также наличиеискусственных клапанов сердца.3. Прием антикоагулянтных и антиагрегантных препаратов на моментвключения в исследование.4. Заболевания крови, влияющие на гемостаз.5. Диффузные заболевания соединительной ткани (системный васкулит,антифосфолипидный синдром и пр.).6. Онкологические заболевания.7. Любое оперативное вмешательство в течение 3 месяцев до началаисследования.8. Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия ветвей легочной артерии (в течениепоследних 6 месяцев).9.

Беременность и лактация.10.Выраженная почечная (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) и печеночнаянедостаточность (класс В и С по Чайлд-Пью).11.СД, плохо контролируемый с помощью инсулинотерапии.12.Психические расстройства, которые потенциально могут влиять наприверженность лечению.13.Внутричерепные кровоизлияния в анамнезе.14.Транзиторная ишемическая атака (ТИА) или ишемический инсульт в течениепредшествующих 2 недель.15.

Признаки активного кровотечения.16.Отказ от подписания добровольного информированного согласия на участиев исследовании.Критерии исключения пациентов из исследования:1. Отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании (включая отказ безобъяснения причин).2. Беременность.503. Побочные эффекты (например, сильное кровотечение), послужившиеповодом отмены антикоагулянтной терапии.2.3 Клинико-демографические характеристика пациентов и дизайнисследованияПациенты были разделены на группы сравнения в зависимости от механизмадействия антикоагулянта (таблица 6): первая группа (n=49; 41,88%) получалапрямой ингибитор тромбина (дабигатран), вторая (n=68; 58,12%) – ингибиторы Хафактора (ривароксабан или апиксабан).В группе дабигатрана было 20 мужчин (40,8%) и 29 женщин (59,2%), среднийвозраст составил 66±8,1 лет.

3 человека были старше 75 лет.В группу ингибиторов Ха фактора (ривароксабан или апиксабан) вошли 21мужчина (31,3%) и 47 женщин (68,7%), средний возраст составил 70±10,0 лет. 8человек (27,6%) были старше 75 лет.Таблица 6Демографические характеристики пациентов, включенных в исследованиеГруппа прямогоПоказательВсеингибитора тромбина(дабигатран; n=49)Группа ингибиторовХа фактораДостоверность,(ривароксабан ирапиксабан; (n=68)Мужчины4120 (40,8%)21 (31,3%)н/дЖенщины7629 (59,2%)47 (68,7%)н/д68±9,166 ±8,170±10,00,049Среднийвозраст, летПримечание: не достоверно при р>0,0551Дизайн исследования представлен на рисунке 2.Пациенты с фибрилляцией предсердийнеклапанной этиологии(n=117)Сбор анамнеза, объективное обследованиеОценка риска возникновения инсульта и геморрагических осложнений по шкаламCHA DS VASс, HAS-BLED и ATRIA; определение СКФ по формулам MDRD и22CKD-EPI, расчет КК по формуле Кокрофта-ГолтаИнструментальное обследование (суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру,Эхо-КГ, ЭГДС (при наличии показаний)В рамках научной работы - развернутое коагулологическое исследованиекрови и измерение уровня тропонина I до назначения антикоагулянтнойтерапииДабигатран(n=49)Ривароксабан или апиксабан(n=68)Динамическое наблюдение в течение 2х лет:визиты 1 раз в 3 месяца (при невозможности личногоприсутствия – телефонный контакт)Пациенты безгеморрагическихосложненийПациенты сгеморрагическимиосложнениямиОценка прогностической значимости шкалриска геморрагических событий.Выявление предикторов неблагоприятногоприменения ППОАК.Рис.

2 Дизайн исследования52На первом этапе исследования всем пациентам было проведено стандартноеобследование с изучением анамнеза жизни и заболевания. Клиническиехарактеристики включали: возраст, пол, ИМТ; общий и биохимический анализыкрови (холестерин, ЛПНП-хс, АСТ, АЛТ, креатинин), расширенное исследованиесвертывающей системы крови, определение уровня тропонина I. Забор крови длялабораторных исследований проводился из локтевой вены натощак, через 12-14 отпоследнего приема пищи.

Общий и биохимический анализы крови проводились влаборатории Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Кровь для расширенного анализакрови на свертываемость и тропонин I забирали в пробирки с консервантом и вдень взятия анализа отправляли в лабораторию «Литех».Всем пациентам было проведено суточное мониторирование ЭКГ поХолтеру,Эхо-КГ(эхокардиография),иприналичиипоказаний–эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Также оценивали риск развития инсульта игеморрагических событий, расчет СКФ и клиренса креатинина.Оценка риска развития инсульта и тромбоэмболических осложненийПри расчете риска использовалась оценочная шкала CHA2DS2-VASC(таблица 7). Полученные результаты были представлены в баллах от 0 до 10.Показанием к назначению препаратов для профилактики тромбоэмболическихосложнений, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов иРоссийского кардиологического общества (2012 г.), было наличие у пациентов 1 иболее баллов.Таблица 7Шкала CHA2DS2-VAScФактор рискаБаллыCongestive heart failure – застойная сердечная недостаточность1Hypertension – артериальная гипертензия1Age – возраст старше 75 лет253Diabetes mellitus – сахарный диабет1Stroke – инсульт/ТИА/системные эмболии в анамнезе2Vascular disease – заболевание сосудов (инфаркт миокарда в анамнезе,заболевание периферических артерий)1Age– возраст 65–74 лет1Sex category – женский пол1Оценка фильтрационной функции почекКлиренс креатинина рассчитывался по формуле Кокрофта-Голта, скоростьклубочковой фильтрации по формуле MDRD и CKD-EPI.Клиренс креатинина оценивался по формуле Кокрофта-Голта (мл/мин).Для мужчин:eC=1,23×(140-возраст)×вес÷уровень креатинина (мг/дл)÷0,0113Для женщин:еC=1,05×(140-возраст)×вес÷уровень креатинина (мг/дл)÷0,0113Расчет скорости клубочковой фильтрации (мл/мин/1,73 м2) проводился поформулам MDRD (MDRD – Modification Diet on Renal Desease Study) и CKD-EPI(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).MDRD для мужчин:eСКФ = 186 × (креатинин × 0,0113) -1,154 × возраст -0,203MDRD для женщин:eСКФ = 0,742 × 186 × (креатинин × 0,0113) -1,154 × возраст-0,203CKD-EPI для белых женщин с уровнем креатинина ≤ 0,7 :еСКФ = 144*(0.993)возраст*креатинин/0.7)-0.328CKD-EPI для белых женщин с уровнем креатинина > 0,7:еСКФ = 144*(0.993)возраст*креатинин/0.7)-1.2154CKD-EPI для белых мужчин с уровнем креатинина ≤ 0,9:еСКФ = 141*(0.993)возраст*креатинин/0.9)-0.412CKD-EPI для белых мужчин с уровнем креатинина > 0,9:еСКФ = 141*(0.993)возраст*креатинин/0.9)-1.21Всем пациентам исходно проводилась регистрация ЭКГ в 12 стандартныхотведениях.