Диссертация (Роль модифицированных липопротеинов низкой плотности в фиброзе миокарда у больных с сахарным диабетом 2 типа), страница 7

Эти процессывызывают воспалительные изменения в стенках сосудов и инициируютатеросклеротическое поражение артерий [77].Однако для нас важно то, что LOX-1 принимает участие не только ватеросклеротическом поражений артерий, но также и в фиброзе тканей,включая сердечную[106].

Выше уже был указан один из механизмовфибротического пораженияпри активации LOX-1, а именноLOX-1-опосредованная активация TGFβ под воздействием модифицированныхлипопротеинов низкой плотностих[34].Однако это не единственныйвозможный механизм действия LOX-1, который способствует фиброзутканей.Хотя LOX-1 был впервые идентифицирован именно в сосудистыхэндотелиальных клетках, позднее исследования показали, что он такжеэкспрессируетсяклетках[112].вкардиомиоцитах,тромбоцитахивоспалительныхАктивация LOX-1 стимулирует миграцию в затронутыйучасток воспалительных клеток[112, 44, 102].

Также стимуляция LOX-1приводит к высвобождению активных форм кислорода (reactive oxygenspecies, ROS), экспрессии рецептора-1 ангиотензина II (Angiotensin IIreceptor, type 1, АТ1R), гипертрофии кардиомиоцитов[86] и, в конечномитоге, к продукции коллагена фибробластами[81]. Для изучения роли LOX-1в ремоделировании сердца, J. Lu и коллеги в своем исследовании от 2012года подвергли окклюзии левой коронарной артерии сроком в три недели40лабораторных мышей дикого типа(wild type mice, WT) и мышей сотсутствием LOX-1 (LOX-1 knock out mice, LOX-1-KO). Целью даннойпроцедуры было вызвать искуственную хроническую ишемию миокарда уподопытных животных, после чего сравнить эффекты у обычных мышей имышей с отсутствием LOX-1. В результате оказалось, что масса миокарда умышей LOX-1-KO в среднем оказалась примерно на 14% ниже - 155±7.72грамм в сравнении с 179±7.30 грамм у WT-мышей (см.

рис. 7).Рисунок 7. Сравнение масс органов у WT-мышей и LOX-1-KOмышей через 3 недели после окклюзии левой коронарной артерии[106]Примечание: у мышей с отсутствием рецепторов LOX-1 послеискуственно вызванной хронической ишемии миокарда, длительностью в тринедели, масса миокарда оказалась на 14% меньше(155±7.72 грамм против179±7.30 грамм), а отношение массы миокарда к массе тела на 27,2% меньше(5,28±0,53 против 7,25±0,62), чем у мышей дикого типа.Что касается интерстициального фиброза, он был на 75% менее выражену мышей LOX-1-KO[106].

Необходимо отметить, что после окклюзиикоронарной артерии увеличение отложения коллагена фиксировалось в обеихгруппах подопытных животных, однако у LOX-1-KO-мышей этот эффектбыл значительно слабее (см. рис. 8)41Рисунок 8. Ослабление интерстициального фиброза у LOX-1- KOмышей в сравнении с WT-мышами[106]Примечание: у мышей с отсутствием рецепторов LOX-1 послеисскуственно вызванной трехнедельной ишемии миокарда отмечалось на75% меньшее содержание коллагена в миокарде.Таким образом, можно сделать вывод о том, что LOX-1 играет одну изключевых ролей в процессе фиброза миокарда и в дальнейшем сердечномремоделировании.1.3.1.3 мЛПНП и С-реактивный белок42C-реактивный белок - это белок плазмы крови, относящийся к группебелков острой фазы, концентрация которых повышается при воспалении.

Среактивный белок связывается с многочисленными лигандами, например состаткамифосфохолина,поврежденнымиклеточнымимембранами,поврежденными клетками, а также с модифицированными липопротеинами[177], что приводит к активации системы комплемента и последующейопсонизации биологических частиц [169, 25]. Концентрация С-реактивногобелка в плазме повышается в ответ на повреждение тканей, инфекцию,травму, и прочие стрессовые факторы, что позволяет использовать его вкачествеклиническогомаркерасистемноговоспаления[65].Послеподтверждения взаимосвязи между концентрацией С-реактивного белка споследующимисердечно-сосудистымисобытиями,СРБтакжесталрассматриваться в качестве клинического маркера сердечно-сосудистыхзаболеваний [131].Концентрация С-реактивного белка в плазме кровикоррелирует со степенью атеросклеротического поражения, а его отложенияобнаруживаются в атеросклеротических препаратах наряду с белкамисистемы комплемента[153, 142].

Роль непосредственного участия Среактивного белка в атеросклеротическом поражении подтверждаетсярезультатами исследования JUPITER, когда использование розувастатинаснижалочастотусердечно-сосудистыхсобытийдажеулицбезгиперлипидемии, однако с высокими концентрациями С-реактивногобелка[132]. Однако, кроме участия в патогенезе ишемической болезнисердца, есть данные, свидетельствующие о том, что С-реактивный белокнапрямую принимает участие в фибротическом поражении миокарда. В 2010году Zhang R. и коллеги провели исследование, в котором изучалась рольчеловеческого С-реактивного белка в гипертоническом ремоделированиисердца у мышей.

Для это трансгенным мышам на основе линии C57DL/6,несущих человеческий СРБ-трансген, вследствие чего экспресирующимчеловеческий С-реактивный белок[179, 154], проводилась хроническая43инфузия ангиотензина II. В качестве контрольной группы использовалисьлабораторные мыши дикого типа. Несмотря на то, что после инфузииангиотензина II артериальное давление повышалось у обоих типов мышейприблизительноводинаковойстепени,умышей,продуцирующихчеловеческий С-реактивный белок было более выражено сердечноеремоделирование, что вело к значительному сокращению фракции выбросаи фракции укорочения левого желудочка.

Гистологически же у таких мышейбыло обнаружено усиление сердечного фиброза (коллаген I, коллаген III,альфа-актин гладких мышц) и воспалительного процесса (Интерлейкин 1,бета, фактор некроза опухолей). Кроме того, исследования in vitro,проведенные с участием кардиальных фибробластов, показали, что Среактивный белок сам по себе способен значительно усиливать экспрессиюне только рецепторов ангиотензина II 1-ого типа, но и коллагенов I и IIIтипов, альфа-актина гладких мыщц, а также провоспалительных цитокинов,таких как интерлейкин 1, бета и фактор некроза опухолей[179].Такимобразом, мы видим, что С-реактивный белок является не толькобиомаркером, но и непосредственным участником и медиатором поражениямиокарда, в том числе фиброза[179].Сахарный диабет достоверно связан с повышенными показателями Среактивного белка плазмы крови [118, 24, 91].

Одним из возможныхмеханизмов повышения уровня и/или усиления активноси С-реактивногобелка может являться воздействие модифицированного липопротеина низкойплотности и рецепторов LOX-1. С-реактивный белок взаимодействует как сокисленными липопротеинами низкой плотности, так и с рецепторами LOX-1[166, 146, 33, 63]. Взаимодействие с рецепторами LOX-1 являетсямногофакторным.

Так, рецепторы LOX-1 принимают участие в СРБопосредованной активации системы комплемента по классическому пути[64]. Данный факт подтверждается тем, что ингибирование LOX-1значительно снижает воспалительные эффекты С-реактивного белка в44эндотелии сосудов[123].

В свою очередь, сам С-реактивный белок усиливаетэкспрессию и высвобождение LOX-1. [123]. Что касается непосредственномодифицированных липопротеинов низкой плотности,они также могутвлиять на выработку С-реактивного белка, в частности, под их воздействиемусиливается экспрессия С-реактивного белка макрофагами, что былопродемонстрировано в исследовании от 2015 года[139].1.4. ЗаключениеПринимая во внимание структуру смертности лиц с сахарнымдиабетом,вкоторойсердечно-сосудистыеосложнениязанимаютлидирующие позиции, на сегодняшний день ключевое значение приобретаетвопрос их своевременной диагностики и профилактики. Сахарный диабетхарактеризуетсякакусилениемтакназываемых«классических»кардиоваскулярных патологий, таких как ишемическая болезнь сердца,гипертоническая болезнь, так и наличием специфической кардиомиопатии,одним из основных механизмов развития которой является фиброз миокарда.Методы профилактики и лечения «классических» кардиоваскулярныхпатологийдостаточнохорошоизучены.Чтокасаетсявопросаодиабетической кардиомиопатии, то он требует дальнейшего изучения.

Насегодняшний день существует множество гипотез того, каким именнообразом сахарный диабет ведет к фиброзу миокарда. Однако рольмодифицированных липопротеинов низкой плотности в фибротическомпоражении миокарда до сих пор систематически не изучалась. В то же времяесть немало убедительных данных, позволяющих предположить, чтомодифицированныелипопротеинынизкойплотности,посредствомнескольких патогенетических механизмов, играют одну из ключевых ролей вразвитии и прогрессировании фиброза миокарда при сахарном диабете (см.рис. 9).45Рисунок 9.

Возможные механизмы участия мЛПНП в фиброземиокарда при сахарном диабете.Примечание: Одними из возможных механизмов, посредством которыхповышение уровня мЛПНП может стимулировать фиброз миокарда, могутявляться активация системы комплемента, как непосредственно мЛПНП, такичерезактивациюС-реактивногобелка.мЛПНП-опосредованнаястимуляция рецепторов LOX-1 тоже может играть роль в фиброзе миокарда –данные рецепторы могут стимулировать фиброз миокарда как напрямую, таки посредством С-реактивного белка.Сучетомлипопротеиновэтого,низкойподтверждениеплотностироливмодифицированныхразвитиидиабетическойкардиомиопатии играет ключевую роль в разработке специфических методовпрофилактики, что, как ожидается, будет способствовать уменьшениюсмертности лиц с сахарным диабетом от сердечно-сосудистых осложнений.46Глава 2. Материалы и методыВисследованиебыливключеныпациенты,находящиесянастационарном лечении в отделении кардиологии клиники пропедевтикивнутренних болезней им.

В.Х. Василенко УКБ№2 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (директор клиники академик РАН, профессор В.Т. Ивашкин,заведующая отделением кардиологии, на момент проведения исследования,профессор, д.м.н. О.М.Драпкина), а также наблюдающиеся в лечебнодиагностическом отделении №4 УКБ №2 (заведующий отделением к.м.н.С.Н. Алленов). Всего для участия в исследовании было обследовано 354пациента. Из них 64 соответствовали критериям включения, к которымотносились:1. Наличие письменного информированного согласия пациента научастие в исследовании2. Возраст более 40 лет3.