Диссертация (Роль модифицированных липопротеинов низкой плотности в фиброзе миокарда у больных с сахарным диабетом 2 типа), страница 5

Как известно, у пациентов без сахарногодиабета РААС активируется во время чрезмерного растяжения миокарда, втом числе в связи с активацией рецепторов растяжения. У пациентов с СДдля активации РААС достаточно небольшой дилатации камер сердца.[59].-Гипоксия-индуцируемый фактор-1В норме хроническая кардиальная ишемия активирует ангиогенез, чтоприводит к формированию коллатерального кровотока, главным образом припомощи гипоксией-индуцируемого фактора-1 (Hypoxia-Inducible Factor-1 ,HIF-1),транскрипционногофактора,обеспечивающегоповышениеэкспрессии фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growthfactor – VEGF) и его рецепторов в ответ на гипоксию.

Во время сахарногодиабета этот ангиогенный ответ на ишемию ослаблен [104]. Вероятнее всего,это связано с тем, что число VEGF и его рецепторов (VEGF-R1 и VEGF-R2),29как показывают исследования на животных, значительно снижено у больныхс сахарным диабетм (на 40-70%)[19].-Эндотелиальная дисфункцияГипергликемия ведет к нарушению синтеза эндотелиальными клеткамиоксида азота, увеличению продукции сосудосуживающих простагландинов,гликированных белков, эндотелиальных факторов роста и молекул адгезиисосудистогоэндотелия,что,всовокупности,усиливаеттонусипроницаемость сосудов, их рост и ремоделирование[158]. Все эти измененияведут к усилению атерогенеза и ослаблению коллатерального кровотока упациентов с сахарным диабетом, что объясняет плохой прогноз у пациентов сОИМ и сопутствующим сахарным диабетом, а также более тяжелое течениезастойной сердечной недостаточности в постинфарктном периоде.-Жесткость сосудовХорошо известно, что артериальная гипертензия, в сочетании ссахарным диабетом, приводит к повышению жесткости сосудов[48, 42],главным образом из-за дисфункции эндотелия.

Снижение податливостикрупных артерий в конечном итоге влияет на центральное систолическоедавление и постнагрузку на левый желудочек, что ведет к снижениюцентральногодиастолическогодавленияиослаблениюкоронарнойперфузии[105]. Эти изменения являются причиной хронической ишемиимиокарда,ведущейкинтерстициальномунедостаточности[124].-Нарушение метаболизма меди и магнияфиброзуисердечной30Изменения в метаболизме меди рассматриваются в качестве важногофактора в развитии и прогрессировании диабетической кардиомиопатии. Убольных сахарным диабетом выявляются повышенные уровни меди всыворотке крови, а самые высокие уровни обнаружены у пациентов ссопутствующимимикрососудистымиосложнениямииартериальнойгипертензией[171]. Гипергликемия ослабляет способность церулоплазмина иальбумина к связыванию сывороточной меди, в результате чего повышаетсяконцентрация меди во внеклеточном матриксе[84, 17].

Предполагается, чтоповышенная концентрация меди во внеклеточном матриксе стимулируетокислительно-восстановительные процессы, в результате чего увеличиваетсячисло свободных радикалов, что, в конечном итоге, ведет к увеличениюоксидативного стресса и фиброзу[176]. Что касается уровня магния, то присахарном диабете его концентрация, напротив, снижается[21]. В своюочередь, дефицит магния является одной из причин фиброза миокарда[4],вероятнее всего, за счет замещения магния в кардиомиоцитах другими, нокардиотоксичными элементами, такими как, например, лантан или церий.-Патология стволовых клетокНекоторыеисследования[137]предлагаютрассматриватьдиабетическую кардиомиопатию в качестве болезни, связанной с патологиействоловых клеток. Возросший оксидативный стресс, наблюдаемый присахарномдиабете,можетнарушатьфункциюклетоккардиальныхпредшественников (cardiac progenitor cell, CPC), что приводит к ихдефектному росту.

Как результат – преждевременное старение миокарда,апоптоз и, в конечном счете, сердечная недостаточность. Следует отметить,что в опытах на животных апоптоз клеток кардиальных предшественников исердечная недостаточность встречаются существенно реже в случае удалениягена, отвечающего за синтез белка p66shc, участвующего в регуляции31клеточного уровня активных форм кислорода, индукции апоптоза ипродолжительности жизни[137].1.3.

Взаимосвязь модифицированных ЛПНП и фиброзаВ последние годы возрастает интерес к роли, которую играетоксидативный стресс в заболеваниях, сопровождающихся нарушениемобмена веществ, в том числе таких, как сахарный диабет и ожирение[121]. Невызывает сомнений факт, что окислительный стресс и воспалительныепроцессы играют важную роль в развитии кардиоваскулярных осложнений[82, 31, 74]. Особенно ярко это проявляется при таких состояниях, каксахарный диабет 2 типа [31] и метаболический синдром, которыехарактеризуются резистентностью к инсулину, ожирением, гипертонией идислипидемией[47]. Известно, что уровни окисленного липопротеинанизк0ой плотности, который обычно используется в качестве маркераоксидативного стресса, оказываются повышены у лиц с метаболическимсиндромом, в том числе с гипергликемией[75, 78, 73, 76]. На сегодняшнийдень, когда говорят о непосредственном вкладе модифицированноголипопротеинавсердечно-сосудистыеосложнения,чащевсегоподразумевают исключительно его проатерогенные эффекты.

Действительно,атерогенные свойства окисленных липопротеинов достаточно хорошоизучены и не вызывают никаких сомнений.На сегодняшний день есть четкие доказательства того, что окислениелипопротеинов играет значительную роль в атерогенезе. Фактически, этиданные демонстрируются на протяжении многих десятилетий. Так, между1985 и 1989 годами было опубликовано 62 работ об окисленныхлипопротеинах; в период с 1992 по январь 1997 года число публикаций,связанных с окисленными липопротеинами, увеличилось до 727, и досегодняшнего дня, учитывая только базу данныхPubMed, можно найти32болеепубликаций7000поключевымсловам«окисленныелипопротеины»[100].

Этот растущий интерес подтверждается большимколичествомдоказательств,подтверждающих,модификацияЛПНПключевуюиграетрольчтовокислительнаяатеросклерозеи,следовательно, делает ее очевидной мишенью для дальнейшего изучения[152, 15].Однако при сахарном диабете поражение сердца возникает не только засчет так называемых «классических» механизмов, в число которых,безусловно, также входит и атеросклеротическое поражение коронарныхартерий, но также и за счет специфических, характерных исключительно длясахарного диабета механизмов. Одним из таких механизмов, как мыпредполагаем, является фиброз миокарда под воздействием, в том числе,модифицированных (окисленных) липопротеинов низкой плотности.Насегодняшнийисследования,день,проводящиепонашимпараллелиданным,междусистематическиемодифицированнымилипопротеинами и фиброзом миокарда, отсутствуют. Однако, существуютубедительные доказательства того, что в некоторых случаях фиброз тканей,например, печени и почек, неразрывно связаны с модифицированнымилипопротеинами.-мЛПНП и фиброз печениКакизвестно,фиброзпечениявляетсяисходомхроническогозаболевания печени, вне зависимости от его этиологии.

При повреждениизвездчатые клетки печени (Клетки Ито, стероидные клетки печени)превращаются в миофибробласты, которые в норме не содержатся в печени.Образовавшиеся миофибробласты способствуют осаждению внеклеточногоколлагена, что, в конечном итоге, приводит к фиброзу печени.

В зависимостиот этиологии поражения, фиброз может поражать разные участки печени.33Например,фиброз,вызванныйхроническойвируснойинфекцией,первоначально сконцентрирован внутри и вокруг портального тракта, тогдакак фиброз, который возникает как вторичный эффект воздействиятоксического или метаболического повреждения (например, в случаеобструкциижелчныхпротоков),локализуется,главнымобразом,вцентролобулярных областях. Кроме того, есть сведения, что в осаждениифибриллярной внеклеточной матрицы во время активного фиброгенезапечени участвуют несколько видов клеток.

Стероидные клетки печени в этомпроцессеучаствуютвосновномтогда,когдагепатоцеллюлярноеповреждение ограничено или концентрируется внутри печеночной дольки,тогда как портальные миофибробласты и фибробласты вносят наибольшийвклад тогда, когда повреждение расположено вблизи портальных трактов. Напоздних же стадиях процесса (например, во время септального фиброза),вероятнее всего, в фиброгенезе принимают участие уже все клетки,способные производить внеклеточный матрикс[128].Что касается патогенеза поражения печени, то здесь решающимфактором поражения является оксидативный стресс, связанный, в том числе,с повышенным окислением липидов[162, 125]. Окисление липидов являетсяважнейшим индикатором, указывающим на имеющийся оксидативныйстресс в печени[71].

Обструкция желчных протоков вызывает смещениеравновесия между антиоксидантной и прооксидантной активностями всторону последней[167].Накопление гидрофобных желчных кислотприводит к нарушениям вмитохондриальной транспортной цепиэлектронов, что, в свою очередь, способствует усилению образованияреакционноспособных видов кислорода, которые, в конечном счете,нарушают гомеостаз клеток печени[94, 161].Известно, что липиды являются одной из основных и постоянныхмишеней оксидативного стресса.