Диссертация (Роль модифицированных липопротеинов низкой плотности в фиброзе миокарда у больных с сахарным диабетом 2 типа)

федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего ОбразованияПервый Московский государственный медицинский университетимени И.М.СеченоваМинистерство здравоохранения Российской Федерации(Сеченовский Университет)На правах рукописиГегенава Бадри БорисовичРоль модифицированных липопротеинов низкой плотности вфиброзе миокарда у больных с сахарным диабетом 2 типаСпециальность: 14.01.04Внутренние болезниДиссертация на соискание учёной степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук,профессор, член-корреспондентРАН Драпкина О.М.Москва - 20182ОГЛАВЛЕНИЕВведениеГлава 1 Обзор литературы1.1 Эпидемиология сахарного диабетастр.3991.2 Влияниесахарного диабета на сердечно-сосудистую систему……………………………………….1.2.1 Диабетическая кардиомиопатия и методы диагностики фиброзамиокарда121.2.2 Патогенез фиброза миокарда1.3 Взаимосвязь модифицированных ЛПНП и фиброза1.3.1 Возможные механизмы фиброза при повышении мЛПНП1.3.1.1 мЛПНП и непосредственная активация системы комплемента1.3.1.2 мЛПНП и LOX-1-опосредованный фиброз1.3.1.3 мЛПНП и С-реактивный белок1.4 ЗаключениеГлава 2 Материалы и методы2231353638414446Глава 3 Результаты54143.1 Характеристика пациентов группы А (с сахарным диабетом 2 типа)543.2 Характеристика пациентов группы В (без сахарного диабета 2 типа)673.3 Анализ полученных данных3.3.1 Сравнение данных, полученных в двух группах78783.3.2 Выявленные взаимосвязи между полученными данными933.3.2.1 Взаимосвязь между структурными изменениями миокарда имЛПНП3.3.2.2 Анализ корреляционных связей данных, полученных в группе А(с сахарным диабетом 2 типа)3.3.2.3 Анализ корреляционных связей данных, полученных в группе В(без сахарного диабета 2 типа)Глава 4 Обсуждение полученных результатовВыводыПрактические рекомендацииСписок сокращенийСписок литературы93951011051121131151173ВВЕДЕНИЕАктуальность исследованияСердечно-сосудистыезаболеванияявляютсяосновнойпричинойсмерти пациентов с сахарным диабетом.

Важно то, что сахарный диабетслужит самостоятельным фактором риска развития таких кардиоваскулярныхпатологий, как атеросклероз крупных (сонные артерии, аорта, бедренныеартерии) и коронарных артерий, что повышает риск развития инфарктамиокарда, инсульта, а также приводит к развитию синдрома диабетическойстопы. Микроангиопатия, сопровождающая диабет, приводит не только кретинопатии, но и к почечной недостаточности, что может усугубить ужеимеющуюся сердечно-сосудистую патологию.В, настоящее время профилактика кардиоваскулярных осложненийсахарного диабета сводится, в основном, к профилактике и лечению«классических» сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическаяболезнь сердца и артериальная гипертензия.В то же время, сахарный диабет оказывает негативное влияние наструктуру миокарда даже при отсутствии изменений артериального давленияируслакоронарныхартерий.Такназываемаядиабетическаякардиомиопатия, основным механизмом возникновения которой служитфиброзмиокарда,возникаетдажеунормотензивныхпациентовсотсутствием атеросклероза коронарных артерий, приводя к диастолическойдисфункции и, в конечном итоге, к сердечной недостаточности.

Изучениеподробных механизмов и причин диабетической кардиомиопатии позволит вперспективе значительно снизить риск сердечно-сосудических осложнений убольных сахарным диабетом.4Степень разработанности темы исследованияНесмотря на тот факт, что вопрос влияния сахарного диабета насердечно-сосудистуюсистемуизучаетсяужевтечениенесколькихдесятилетий, некоторые аспекты поражения сердечной мышцы до сих поростаются малоизвестными. Патогенез ишемического поражения сердца присахарном диабете изучен достаточно хорошо.

В то же время, как уже былосказано выше, сахарный диабет оказывает отрицательное воздействие насердечную функцию и структуру даже в отсутствие поражения коронарныхартерий. Впервые феномен диабетической кардиомиопатии, то есть наличиясердечной недостаточности без поражения коронарных артерий у больных ссахарным диабетом 2 типа, был описан Rubler и коллегами в 1972 году, и стех пор высказывается множество предположений о характере и причинахподобных изменений миокарда.В настоящее время известен факт модифицирования липопротеиновнизкой плотности при гипергликемии у больных с сахарным диабетом.

Естьисследования, доказывающие, что окисленные липопротеины могут бытьсвязаны с фиброзом печени, почек, а также других органов. В то же время,патогенетический характер подобных изменений остается предметомдискуссий. Вопрос влияния модифицированных липопротеинов низкойплотности на сердечную мышцу остается открытым, и к моменту началанашего исследования не было работ, описывающих роль модифицированныхлипопротеинов в патогенезе поражения миокарда при сахарном диабете.Цель и задачи исследованияЦельданнойработы–оценитьрольмодифицированныхлипопротеинов низкой плотности в фиброзе миокарда у больных с сахарнымдиабетом 2 типа.5Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:1.

Оценить степень поражения миокарда у больных с сахарнымдиабетом 2 типа в сравнении с контрольной группой2. Провести сравнение уровней модифицированного липопротеинанизкой плотности у больных с сахарным диабетом 2 и без него3. Установить корреляционные связигеометрических показателеймиокарда с другими полученными данными4. Оценить вклад модифицированных липопротеинов низкой плотностив поражение миокардаНаучная новизнаВ данной работе впервые у больных с сахарным диабетом проводитсяпараллель между повышением уровня модифицированных липопротеиновнизкой плотности с одной стороны и изменениями миокарда, характернымидля фибротического поражения, с другой.

Определены корреляционныесвязи модифицированных липопротеинов низкой плотности среди больных ссахарным диабетом 2 типа. Впервые для оценки фибротического поражениямиокарда у больных с сахарным диабетом используются такие неинвазивныеи недорогостоящие методы исследования, как электрокардиография истандартная эхокардиография, в сочетании с сывороточным маркеромфиброза N-терминальным пропептидом проколлагена III. Полученныеданные открывают новые возможные механизмы возникновения фиброзамиокарда у больных с сахарным диабетом 2 типа, что позволит в дальнейшемвыработать эффективные методы профилактики данной патологии.6Теоретическая и практическая значимость работыОпределеныфакторы,влияющиенауровнимодифицированныхлипопротеинов низкой плотности при сахарном диабете 2 типа.Получены данные о возможных механизмах поражения миокарда присахарном диабете, которые могут служить основной разработок схемпрофилактики диабетической кардиомиопатии.Методология и методы исследованияМетодологической основой исследования послужила совокупностьклинических, лабораторно-инструментальных и статистических методов.Основные положения, выносимые на защиту1.

У больных с сахарным диабетом 2 типа определяются повышенныепоказатели модифицированных липопротеинов низкой плотности.2. Модифицированные липопротеины низкой плотности коррелируют споказателями углеводного обмена при сахарном диабете 2 типа3. Модифицированные липопротеины низкой плотности коррелируют синдексом массы тела у больных с сахарным диабетом 2 типа и без него.4. У больных с сахарным диабетом 2 типа наблюдаютсяэхокардиографические и электрокардиографическими признаки,характерные для фиброза миокарда: увеличение массы миокарда ииндекса массы миокарда левого желудочка с одновременнымснижением вольтажа ЭКГ5.

У больных с сахарным диабетом 2 типа определяются повышенныепоказатели сывороточного маркера фиброза N-терминального7пропептида проколлагена III6. Уровень N-терминального пропептида проколлагена III у больных ссахарным диабетом 2 типа коррелирует с массой миокарда левогожелудочка и индексом массы миокарда левого желудочка7. Изменения миокарда при сахарном диабете связаны с уровнеммодифицированных липопротеинов низкой плотностиСтепень достоверности и апробации результатовДостоверность полученных в ходе работы данных определяетсядостаточным числом наблюдений, комплексным подходом к проведениюисследований, выполненных с использованием современных методов истатистической обработкой полученных результатов. Все выводы ипрактические рекомендации диссертации логично вытекают из полученныхрезультатов и соответствуют цели и задачам работы..Апробация диссертации была проведена на научной конференциикафедры факультетской терапии №1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.

И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) 31 августа 2018 года.Личный вклад в получении результатов.Автором самостоятельно проведен обзор отечественной и зарубежнойлитературы по изучаемой теме, обобщены результаты исследований иподготовлены материалы к публикациям. Самостоятельно выполнены всеисследованияпоустановлениювзаимосвязимеждууровнеммодифицированного липопротеина и структурными изменениями миокарда убольных сахарным диабетом 2 типа.8Соответствие диссертации паспорту научной специальностиДиссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.04внутренние болезни.

Результаты проведенного исследования соответствуютобласти исследования данной специальности пункту 1 паспорта научнойспециальности – изучение этиологии и патогенеза заболеваний внутреннихорганов:сердечно-сосудистыхзаболеваний,патологииреспираторного,желудочно-кишечного тракта, болезни почек, соединительной ткани и суставов вовсем многообразии их проявлений и сочетаний.ПубликацииОсновные результаты работы полностью отражены в печати.По темедиссертации опубликовано 11 статей: 10 статей в российских журналах (из них 2оригинальные статьи и 8 обзорных статей), входящих в Перечень рецензируемыхжурналов, рекомендованных ВАК, в том числе 5 из них - в журналах,индексируемых в электронных базах Scopus и/или Web of Science, а также 1англоязычная статья опубликована в иностранном научном журнале.Структура и объём диссертацииДиссертация изложена на137 страницах машинописного текста,состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатовисследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практическихрекомендаций, списка сокращений и списка литературы, содержащего 181источников, иллюстрирована 14 таблицами и 26 рисунками.9Глава 1.

Обзор литературы1.1. Эпидемиология сахарного диабета 2 типаГлобальная распространенность сахарного диабета быстро растет повсему миру в связи со старением населения, урбанизацией и связанными сними изменениями образа жизни. За последние три десятилетия количестволюдей с сахарным диабетом увеличилось более чем в 2 раза[46].

Понекоторым оценкам, в 2010 году около 285 миллионов людей по всему мирустрадали сахарным диабетом[145], из них 90% - это те, у кого былдиагностировансахарныйдиабет2типа[181].Какпоказываютпредварительные прогнозы, к 2030 году число людей с сахарным диабетомпо всему миру достигнет 439 миллионов человек, что будет составлять,около 7,7% от всего взрослого населения мира в возрасте от 20 до 79 лет(Рис. 1)Рисунок 1.