Диссертация (1140944), страница 4
Текст из файла (страница 4)
рис.4).Рисунок 4. Корреляция между степенью фиброза по данным МРТмиокарда с гадолинием и показателями стандартной ЭКГ в 12отведениях[93]Примечание: Отношение индекса Соколова-Лайона к толщине стенкилевого желудочка (внизу) коррелирует со степенью фиброза миокардасильнее, чем просто индекс Соколова-Лайона (вверху).
КоэффициентСпирмена составил от -0,17 до -0,33 (р-критерий от 0,11 до 0,0015) дляиндекса Соколова-Лайона и от -0,30 до -0,43 (р-критерий от 0,0037 до22<0,0001) для отношения индекса Соколова-Лайона к толщине стенки левогожелудочка.В схожей работе, опубликованной в 2017 году, также оценивалсявольтаж ЭКГ при диффузном фиброзе миокарда, который диагностировалипосредством МРТ миокарда с гадолинием. По результатам данной работытакже были получены убедительные данные о том, что с увеличениемстепени фибротического поражения миокарда падает общий вольтаж ЭКГ[107]. Исходя из вышесказанного, можно заключить, что банальная ЭКГ, всочетании с эхокардиографией, является сильно недооцененным, легким,дешевым и, что самое главное, достоверным способом диагностики фиброзамиокарда.Одновременно с инструментальными методами определения фиброзамиокарда, в настоящее время идет активный поиск и анализ[92, 7, 53].сывороточных маркеров, которые могли бы помочь в кардиологическойпрактике в вопросе диагностике фиброза миокарда.
В этом качестве наиболеецелесообразным кажется использование биомаркеров синтеза коллагена.Одним из таких маркеров может быть N-терминальный пропептидпроколлагена III типа (PIIINP), который является белком, образующимся впроцессе синтеза коллагена III типа. PIIINP достаточно давно известен вкачестве сывороточного маркера фиброза и активно используется, вчастности, в качестве маркера фиброза печени [122, 136, 157].
В то же время,есть работы, указывающие на то, что уровень PIIINP крови достовернокоррелирует с объемной фракцией коллагена III типа в сердце, изученнойпри гистологическом исследовании [92].1.2.2. Патогенез фиброза миокардаУ пациентов с СД в ткани и клетках миокарда происходят множествометаболических изменений,ведущих к фиброзу миокарда, значительная23часть которых к настоящему времени остается недостаточно изученной.Постараемся рассмотреть наиболее изученные к настоящему временипатогенетические механизмы, приводящие к фиброзу миокарда, и, вдальнейшем,к диабетической кардиомиопатии, а в конечном итоге - ксердечной недостаточности.-ГипергликемияГипергликемия служит главным пусковым механизмом измененийсердечной ткани. При повышенной гликемии нарушается вазодилятирующаяфункция сосудов вследствие увеличения продукции конечных продуктовгликирования.Гиперпродукция митохондриальных свободных радикалов(активных форм кислорода) является еще одним механизмом, влияющим насократительную функцию миокарда[150, 135].
Тяжесть диастолическойдисфункции коррелирует с уровнем HbA1c[83]. Одним из механизмовданного эффекта может быть повышение уровня активных форм кислородапараллельно повышению уровня глюкозы крови[36](см. рис. 5). Активныеформы кислорода окисляют внутриклеточные белки, повреждают ДНК,нарушают синтез белка вследствие повреждения эндоплазматическогоретикулума, а также существенно влияют на митохондрии, клеточнуютоксичность и другие метаболические процессы в клетке.
Это, в своюочередь, инициирует фиброз миокарда[48, 177].24Рисунок 5. Влияние гипергликемии на уровень свободных радикалов вклетке[36]Примечание: активные формы кислорода, образующиеся в клетке присахарном диабете под воздействием гипергликемии, гиперлипидемии,воспалительных цитокинов и ангиотензина-II, служат одними из важнейшихпричин возникновения и прогрессирования диабетической кардиомиопатии).-Дисфункция саркоплазматического ретикулума и митохондриальнаядисфункция, ведущие к нарушению гомеостаза кальцияОксидативный стресс, как известно, вызывает повреждение многихкомпонентов клеток, в том числе и эндоплазматического ретикулума (ЭР)[68,99].Эндоплазматический ретикулум ответственен за синтез трети белков,25таким образом, его повреждение приводит к образованию большогоколичества дефектных белков[109, 174].В результате развивается так называемый развернутый белковый ответ,который заключается в протеосомной деградации дефектных белков[134].Это усугубляет оксидативный стресс, что усиливает дисфункцию не толькоЭР,ноимитохондрий.ЭР-стресстакжеувеличиваетсердечнуюлипотоксичность, стимулируя липогенез посредством активациибелка,связывающего элементы регуляции стерола 1с (sterol regulatory elementbinding protein 1c, SREBP1c)[22].
ЭР-стресс характеризуется нарушениемстабильности мембран, что приводит к высвобождению кальция изсаркоплазматическогоретикулумавовнутриклеточнуюжидкостьиснижению активности кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase, SERCA), который отвечает заутилизациюкальциявовремядиастолическогорасслаблениякардиомиоцитов[26, 98, 115]. Все эти процессы (нарушение потреблениякальция митохондриями вследствие их дисфункции, снижение активностиNa+-K+-АТФазы, сарколеммальной Са++-АТФазы, а также уменьшениеколичества рианидиновых рецепторов, что часто наблюдается при сахарномдиабете 2 типа), приводят к перегрузке кардиомиоцитов ионами кальция инарушению продукции АТФ митохондриями[98, 115, 18, 55, 67, 181]. Вконечном итоге это, в свою очередь, ведет к удлинению временидиастолического расслабления (что характерно длядиастолической дисфункции), а такженачальных стадийк апоптозу и гибели клетоквследствие ответной реакции пор, вызывающих переход (мембранымитохондрий) в состояние высокой проницаемости (the mitochondrialpermeability transition pore (MPTP)) на поздних стадиях[67, 180].-Метаболизм жирных кислот26Уздоровыхлюдейэнергия,необходимаяклеткаммиокарда,образуется, в основном, за счет метаболизма свободных жирных кислот (до60% энергии, расходуемой миокардом в покое натощак) и глюкозы (около23% энергии, расходуемой миокардом натощак).
Ишемия миокарда и/илиповышение внутрижелудочкового давления приводят к увеличению долиэнергии, получаемой из глюкозы[155, 173]. Однако этого не происходит всердце больных сахарным диабетом, где только 10% энергии образуетсявследствиеметаболизмаглюкозы(см.рис.6).Рисунок 6. Метаболизм глюкозы и свободных жирных кислот внормальном, подверженном ишемическому повреждению иинсулинорезистентности кардиомиоцитах[173]Примечание: В нормальном кардиомиоците (слева) большая частьэнергии образуется из свободных жирных кислот, меньшая – из глюкозы.27При ишемическом повреждении (справа сверху) доля энергии, получаемая изглюкозы, возрастает, а из свободных жирных кислот – уменьшается, чтосопровождается повышением энергетической эффективности клетки.
Приинсулинорезистентности (справа снизу) наблюдается обратная картина –увеличение метаболизма жирных кислот и падение метаболизма глюкозы,что,соответственно,сопровождаетсяснижениемобщейэнергоэффективности клетки.Это,главнымобразом,связаносистощениемглюкозныхтранспортеров (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4). Это приводит к усилению бетаокисления свободных жирных кислот[133]. Повышенный уровень свободныхжирных кислот напрямую связан с процессами, неблаготворно влияющиминамиокард-инсулинорезистентностьюидисфункциейбелков-транспортеров кальция.
Повышенная концентрация свободных жирныхкислот также приводит к активации α-типа рецепторов, активируемыхпероксисомными пролифераторами (PPARα, Peroxisome proliferator-activatedreceptor-α).Результатомфосфорилирования,какитог,этогоявляетсянарушениеокислительногоснижение высокоэнергетических резервов миокарда и,сократительнаядисфункция[156].Наконец,увеличениевнутриклеточных свободных жирных кислот может непосредственноприводить к апоптозу клетки.-Активация протеин-киназы СПротеин-киназа С служит внутриклеточной сигнальной молекулой.Она активируется у пациентов с СД, что ведет к эндотелиальной дисфункциив связи со снижением концентрации оксида азота и увеличением продукциисвободных радикалов.
Кроме того, протеин-киназа С отрицательно влияет наадгезию лейкоцитов, увеличивает проницаемость альбумина и нарушаетпроцессы фибринолиза[158, 159].28-Активация ренин-альдостерон-ангиотензиновой системыХорошо известна роль активации РААС в развитии диабетическойкардиомиопатии[56,49].Всердцебольныхсахарнымдиабетомобнаруживается повышенное количество рецепторов ангиотензина II иусиление экспрессии их мРНК[61, 90, 41]. Активация РААС при сахарномдиабете, как предполагается, ведет к усилению оксидативного стресса и капоптозу кардиомиоцитов и эндотелиоцитов[62], что служит одним измножества факторов, способствующих интерстициальному фиброзу. Вопытах на крысах, у которых стрептозотоцином вызывался сахарный диабет1 типа, при ингибировании РААС наблюдалось снижение образованияактивных форм кислорода, а, следовательно, и оксидативного стресса. [60].Также необходимо отметить один интересный феномен, наблюдаемый упациентов с сахарным диабетом.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
