Диссертация (Роль модифицированных липопротеинов низкой плотности в фиброзе миокарда у больных с сахарным диабетом 2 типа), страница 6

Исследования, проведенные на животных илюдях, показали, что существует тесная взаимосвязь между перекисным34окислением липидов и холестатическим повреждением печени[161, 127].Одним из основных и ранних продуктов окисления липидов являетсяокисленный липопротеин низкой плотности (окЛПНП), который известен вкачестве проатерогенного агента[163]. В работе от 2004 года турецкиеисследователи из Zonguldak Karaelmas University показали, что окЛПНПнакапливаются в печени лабораторных мышей линии BALB/c, у которыхбыли перевязаны желчные протоки[141, 43].В 2008 году они же вследующем эксперименте проводили длительную (21-дневную) перевязкужелчного протока, чтобы исследовать вероятную связь между накоплениемокЛПНП и фиброгенезом печени в печени крыс.исследования было обнаружено, чтоПо результатам этогов печени крыс с длительнопротекающей обструктивной желтухой накапливаются окЛПНП, что такжесоотносилось со значительным фиброзом печени при гистопатологическомисследовании.

Ученые в выводах своего исследования предположили, чтонакоплениемЛПНП,нетолькослужилоиндикаторомимеющегосяоксидативного стресса вследствие холестаза, но также, вероятнее всего, самопо себеиграло определенную роль в различных патофизиологическихмеханизмах, лежащих в основе процесса фиброза печени, делая такимобразом вывод, что связь между накоплением мЛПНП и фиброзом печенизаслуживает того, чтобы считаться чем-то большим, нежели простосовпадением[88].-мЛПНП и фиброз почекВпервыерольокисленныхлипопротеиновнизкойплотностивотторжении почечного трансплантанта у гиперлипидемических пациентовбыла предложена Bosmans и коллегами в 2001 году [27]. В 2014 году NicolasChatauret и коллеги провели исследование, в котором изучали фиброз почкипосле аутотрансплантации в эксперименте на свиньях.

Целью исследования35было установить роль окисленных липопротеинов в фибротическомпоражении почки после трансплантации. Для этого свиней в исследуемойгруппе перевели на гиперхолестериновую диету в дооперационном периоде,а в дальнейшем наблюдали их и контрольную группу в течение 3-х месяцевпосле операции.Результаты работы показали, что у свиней с гиперхолестериновойдиетой ожидаемо были значительно повышены уровни окисленноголипопротеина.

Однако, что также немаловажно, у этих же особей в 2,5 разабыл выше показатель интерстициального фиброза почек через 3 месяца послеоперации [34]. Повышенный уровень фибротического поражения также былсвязан с сопутствующей активацией сигнальных путей TGFβ и LOX-1, чтоуказывает на вероятную связь модифицированного липопротеина низкойплотности и LOX-1 в развитии фиброза тканей. Иммуногистохимическиеисследования подтвердили, что повышенная экспрессия LOX-1 былаобнаружена в сосудистом отделе, включая эндотелий.

После результатовисследований in vitro, где было продемонстрировано, что блокированиеLOX-1 предотвращает увеличение мЛПНП-индуцированной секреции TGFβэндотелиальными клетками артерий, авторами исследования было высказанопредположение о прямом участии сигнального пути мЛПНП-LOX1 вфибротическом процессе посредством активации TGFβ. Таким образом, какпредполагаютавторыисследования,модифицированныйлипопротеиннизкой плотности не только служит маркером оксидативного воспаления, нои сам принимает непосредственное участие в фибротическом поражениипочки при аутотрансплантации у экспериментальных свиней [34].1.3.1.

Возможные механизмы фиброза при повышении мЛПНПУчитывая указанные выше данные, возникает закономерный вопрос:каковыболееподробныеконкретныемеханизмывоздействия36модифицированных липопротеинов низкой плотности, которые могутприводить к фиброзу тканей?1.3.1.1. мЛПНП и непосредственная активация системы комплементаОднимизвозможныхмодифицированнымимеханизмовлипопротеинамиможетнизкойбытьактивацияплотностисистемыкомплемента[10].Комплемент – это система из более чем 30 белков, находящихся вплазме крови и на поверхности клеток.

Суммарная их концентрация можетдостигать 3 г/л - около 15% глобулярной фракции плазмы[170]. Эти белки,занимающие определенное положение в иерархической системе, участвуют вкаскадах протеолитических реакций, начинающихся с идентификациипатогенныхповерхностейиприводящихкпровоспалительных медиаторов (анафилатоксины).генерациимощныхДалее происходитопсонизация патогенной поверхности при помощи различных опсонинов компонентов комплемента (например, С3b) и пенетрация мембраны патогенапосредством комплекса мембраноатакующих белков (membrane attackcomplex, MAC) [85, 168] .Способность производных ЛПНП активировать систему комплементавпервые была доказана в 1990 году[143].Тогда Seifert и коллеги изучалироль модифицированных липопротеинов в атеросклеротических пораженияхартерий. Как известно, характеристики атеросклеротического поражениясходнысхарактеристикамипроцессов,протекающихвусловияххронического воспаления, такими как, в том числе, фиброз.

В результатахуказанной выше работы Seifert с коллегами впервые указали, что ватеросклеротическихлипопротеинынизкойкомплемента[143].препаратах,плотности,содержащихфиксируетсямодифицированныеактивациясистемы37Анализируя возможные механизмы активации системы комплементамодифицированными липопротеинами низкой плотности, российские ученыеМогиленко Д.А., Кудрявцев И.В. и другие в своей работе 2012 годаустановили,чтоацелитированныеилиокисленныеформыЛПНПактивируют экспрессию гена С3, а также непосредственно его секрецию вчеловеческих макрофагах [117].Участие системы комплемента впоражении миокарда и развитиисердечной недостаточности подтверждается исследованием, проведеннымболее десяти лет назад Aukrust и коллегами, когда во время лечениявысокодозным внутривенным иммуноглобулином, что вело к ослаблениюкомплемент-ассоциированногоповреждениямиокарда,увеличение фракции выброса левого желудочка [20].ониотмечалиВ исследованииприняли 2 группы пациентов.

В исследуемой группе пациентам внутривенновводились иммуноглобулины (Octagam, производства фирмы Octapharma,Норвегия) в течение 5 месяцев, в контрольной группе пациенты получалиплацебо. В обеих группах больные продолжали принимать стандартнуюкардиологическую терапию, включая диуретики, ингибиторы АПФ, бетаблокаторы и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Из 19 человек с ХСН,получающих внутривенно иммуноглобулины, 14 показали увеличениефракции выброса левого желудочка, причем у 10 из них увеличениесоставило более 5 процентов. В контрольной группе сопоставимоеувеличение фракции выброса левого желудочка продемонстрировали только4 пациента. Более того, 73% пациентов, получающих внутривенноиммуноглобулины, сообщили об улучшении их качества жизни, в сравнениис 40% пациентов в контрольной группе. В то же время необходимо отметить,что у четырех пациентов, с исходной фракцией выброса левого желудочкаменее 15% никаких положительных эффектов от внутривенного введенияиммуноглобулинов не наблюдалось, что, вероятнее всего, связано снеобратимымиповреждениямимиокарда,недоступнымидля38иммуномодуляции.

Подводя итоги исследования, исследователи сделалиобоснованный вывод, что положительный эффект от внутривенного введенияиммуноглобулиновсвязансинактивациейсистемыкомплементаиуменьшением апопотоза тканей[20]1.3.1.2. мЛПНП и LOX-1-опосредованный фиброзЛектиноподобный рецептор окисленных липопротеинов- 1 (lectin-likeoxidized low density lipoprotein receptor-1, LOX-1) изначальнобылидентифицирован в качестве основного рецептора для окисленного ЛПНП,экспрессируемоговнеклеточныйвэндотелиальныхС-терминальныйлектинклеткахи[140].имеетLOX-1принадлежиткС-типулектиноподобного семейства белков с наивысшей гомологией к рецептораместественныхкиллеров(Naturalгранулярных лимфоцитов,killer,обладающихNK)-большихцитотоксичностьюпротив опухолевых клеток и клеток, заражённых вирусами. В настоящеевремя NK-клетки рассматривают как отдельный класс лимфоцитов.

NKвыполняютцитотоксическиеи цитокин-продуцирующиефункциииявляются одним из важнейших компонентов клеточного врождённогоиммунитета. [140, 40, 38, 66]. Экспрессия LOX-1 in vitro индуцируетсяокисленными липопротеинами низкой плотности [95, 114], in vivo жеусиление экспрессии происходит при состояниях, которые, в свою очередь,такжесопровождаютсяповышениемконцентрацииокисленныхлипопротеинов низкой плотности в крови – артериальной гипертензии,гиперлипидемии, и, разумеется, при сахарном диабете [119, 35, 89, 39].Экспрессия LOX-1 внешними стимулами индуцируется так же быстро,как другие виды молекул клеточной адгезии и селектинов, что позволяетпричислить гены, кодириующие LOX-1, к так называемым непосредственноранним генам, то есть генам, индукция которых происходит чрезвычайно39быстро как при внешних воздействиях на клетку, так и под влияниемнекоторых внутренних стимулов.[77].LOX-1 играет важную роль в атеросклеротическом поражении артерий.Связывание модифицированного липопротеина низкой плотности с LOX-1приводит к функциональным изменениям в эндотелиальных клетках, такимкакувеличение концентрации супероксида азота с сопутствующимуменьшением оксида азота, индукция моноцитарного хемотаксическогофактора-1, усиление лейкоцитарной адгезии[16, 101, 44, 45].