Диссертация (Клинико-фармакологические подходы к персонализации назначения препаратов метаболического ряда при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца), страница 6

Тщательное изучение генома выявилогенетические маркеры ишемической болезни сердца, что позволяет уточнитьэтиологию данного заболевания, но не оказывает влияния на индивидуальныйподбор доз лекарственных средств [338]. Однако, учёным удалось разработатьперсонализированный подход к профилактике тромботических осложнений спомощью индивидуального дозирования оральных антикоагулянтов [213]. Водном большом проспективном исследовании рассматривался вопрос о том, какзнание генотипа изофермента цитохрома Р450 - CYP2C9, который участвует вбиотрансформацииварфарина,можетулучшитьтерапиюданнымантикоагулянтом. В результате показано, что пациенты, которые лечились сприменением скорректированного алгоритма подбора дозы варфарина, исходяиз генотипа CYP2C9, гораздо быстрее достигали антикоагулянтного эффекта иу них меньше развивались кровотечения в сравнении с теми пациентами,которые лечились традиционным способом [258].

Коллективом авторовИнститута клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора(директор - академик Кукес В.Г) под руководством профессора Сычева Д.А.разработан четкий алгоритм выбора рекомендуемой начальной дозы варфаринав зависимости от генотипа по CYP2C9, что при внедрении в клиническуюпрактику позволит значительно повысить степень безопасности проводимойантикоагулянтной терапии (2007) [213]. Индивидуумы, которые зависимы относительства определённого полиморфного маркера другого гена (VKORC1),требуют значительно более высоких доз варфарина, чем это обычнорекомендуется[266,356].Длятого,чтобыприменятьиндивидуальноедозирование варфарина в клинике, были рассчитаны различные алгоритмы наосновании клинических и генетических данных, полученных от широкого круга32населения рядом авторов, что позволило достичь лучшего прогнозированияантикоагулянтного эффекта варфарина [214,300].

Эти результаты былиподтверждены FDA в 2007 году и обновлены в 2010 году, в результате чегоинструкция варфарина была изменена. Указанное изменение инструкциисвидетельствует о возможности медицинских учреждений использоватьгенетический анализ для оптимизации дозирования варфарина для каждогопациента, хотя тест не является обязательным.Среди кардиологов активно обсуждается тот факт, что пролекарствоклопидогрел, который используется для профилактики тромбозов послекоронарного стентирования, наряду с другими препаратами, метаболизируетсяполиморфнымCYP2C19спомощьюопосредованногоокисленияипоследующего гидролиза его активных производных.

В последнее время былипоказаны такие генотип-зависимые клинические последствия как риск тромбозастента [315]. Кроме того, известно о повышенной активности ферментаCYP2C19 у носителей CYP2C19*17, что в значительной степени связано сповышеннымответомнаклопидогрелиувеличиваетрискразвитиякровотечений при его применении в три раза. Тем не менее, фенотип CYP2C19зависит не только от генетической особенности пациента, активность ферментаможет быть снижена и другими лекарственными средствами, такими какингибиторы протонной помпы (например, омепразолом). Действительно,последствиявзаимодействияданныхлекарственныхсредствбылипродемонстрированы в большой выборке больных с острым коронарнымсиндромом, получавших ингибитор протонной помпы одновременно склопидогрелем [293].

Таким образом, подобное «поведение» клопидогреламожет быть связано как с генетическими особенностями пациента, так и смежлекарственнымвзаимодействием.Фармакогенетическиеданныеоклопидогреле в настоящее время указаны в инструкции, но они имеют лишь33информативный характер. С этих позиций, в описанных выше ситуацияхальтернативой клопидогрелу может стать прозугрел, метаболизм которого независит от активности CYP2C19 [314].Онкология – лучшее доказательство успешного применения генетическойсоставляющей персонализированной медицины в клинической практике. Наширасширенные знания об этиологии и молекулярной характеристике различныхвидов злокачественных опухолей, а также лучшее понимание механизмовдействия и фармакокинетики противоопухолевых препаратов привело креволюции в области схем химиотерапии.

В частности, качество леченияострого лимфобластного лейкоза было существенно повышено за счетприменениясовременноймолекулярнойдиагностикииоптимизациисуществующих схем терапии [284]. Последующее использование геномнойинформации привело к ещё одному важному шагу вперёд в области снижениячастоты НЛР и оптимизации применения цитостатиков в онкологии [319]. Такаяинформацияиспользуетсяпротивоопухолевымиприпрепаратамиразработкесузкимпроцедурылечениятерапевтическиминдексом.Генетическое тестирование рекомендуется (но не обязательно) для иринотекана,что сопряжено с полиморфизмом гена UGT1 [294], и для азатиоприна, чтосопряжено с полиморфизмом гена TPMT [339].Большой объем результатов исследований показывает наличие сильнойкорреляции между генетическим профилем пациента и фармакокинетикой,фармакодинамикой лекарственных средств.

Однако, это справедливо далеко недлявсехслучаев.Например,спорнойостаётсяобластьпримененияпсихотропных лекарственных средств. Существует большая вариабельностьконцентрации антидепрессантов и антипсихотических препаратов в плазмекровивзависимостиотгенетическогополиморфизмаферментаихбиотрансформации – цитохрома CYP2D6 [90,299]. Некоторые исследования34показали преобладание медленного метаболизма CYP2D6 среди пациентов ссопутствующимисверхбыстрогомедикаментознойнежелательнымиметаболизматерапиейлекарственнымисредипациентов[305,345,358].реакциями,силинеэффективнойФармакокинетикаингибиторовобратного захвата серотонина в меньшей степени зависит от CYP2D6, но этипрепараты особенно сильно подвержены действию ингибиторов данногоизофермента цитохрома Р450.

Консенсус в отношении рекомендованных дозантидепрессантов в соответствии с данными по CYP2D6 и CYP2С19 генотипамбыл опубликован в 2001 году, а в 2005 году «диагностический инструмент»(RocheAmplichip CYP450 test) был одобрен FDA в качестве первогофармакогенетическоготестадляопределениягенетическихвариантовметаболизма психотропных средств [298]. Однако, несмотря на зависимостьдозы психотропных лекарственных средств от генотипа, эти рекомендации небыли введены в клиническую практику, и была выражена озабоченностьотносительно того, может ли корректировка дозы психотропных средств взависимости от генотипа улучшить клинические результаты в плане повышенияэффективности лечения или предотвращения нежелательных лекарственныхреакций[299,341].мониторингВэтойпсихотропныхситуациипрепаратовтерапевтическийнепредсказываетлекарственныйклиническуюэффективность, но помогает поддерживать концентрацию лекарственныхсредств в плазме крови ниже токсических значений.

Следовательно, принимаявовниманиевозможностьвзаимосвязигенетическихвариантовифармакокинетики, сочетание этих двух методов может стать помощью дляврача, чтобы определить наиболее подходящую дозу лекарственных средств иснизить вариабельность концентрации в плазме. Существует необходимость вразработке более точных алгоритмов, в которых дозирование, основанное нагенотипе, учитывает физиологические, психологические и психопатологические35параметры.

В нашей стране активно занимаются разработкой данногонаправлениясотрудникидвухкрупныхФедеральныхгосударственныхучреждений - Государственный научный центр социальной и судебнойпсихиатрии им. В.П. Сербского (руководитель работы - Дрожжин А.П.) иВсероссийский НИИ физической культуры и спорта (руководитель работы Тоневицкий А.Г.) [164,225], выполняются диссертационные исследования.Академик Кукес В.Г. и профессор Сычёв Д.А.

выделяют следующие«инструменты» персонализированной медицины, т.е. конкретные технологии,позволяющие индивидуально подойти к выбору лекарственных средств и их доз[83]:1. Биомаркеры, которые представляют собой вещества (в том числебелки),тем или иным образом связанныефармакодинамикойлекарственныхсредствсфармакокинетикой или(ЛС)либоспатогенезомзаболевания, при котором данные ЛС применяются. К биомаркерам такжеотносятся методы оценки активности ферментативных систем, участвующих вфармакокинетике и фармакодинамике ЛС.Для определения биомаркеров убольных берут пробы крови или мочи.2. Фармакогенетическоетестирование,упоминавшеесяранее,этовыявление полиморфизмов в генах, кодирующих белки, ответственные зафармакокинетикуилифармакодинамикуЛС.Дляпроведенияфармакогенетического тестирования в качестве биоматериала у пациента беруткровь или соскоб буккального эпителия (для выделения ДНК).3.

Фармакотранскриптомные технологии – оценка экспрессии («работы»)генов, ответственных за фармакокинетику или фармакодинамику ЛС, путёмопределениябиологическогоконцентрацииматериаласоответствующихдляпроведениям-РНК.Вкачествефармакотранскриптомных36исследований используются кровь или биоптаты тканей (опухолей, печени,почек и т.д.).Описанные «инструменты» персонализированной медицины сегодня ненаходят широкого применения в клинической практике, с процессом ихвнедрения связано ряд проблем [83]:1.

Недоступностьтехнологийперсонализированноймедициныдляврачей и пациентов, в том числе и в связи с их высокой стоимостью. Созданиелабораторий фармакогенетики на базе ЛПУ регламентировано приказомМинздравсоцразвития №494 от 22.10.2003 «О совершенствовании деятельностиврачей-клинических фармакологов», который не выполняется. Стоимостьопределения одного полиморфизма гена у пациента составляет 600 рублей влабораториях НИИ и до 10000 рублей и более в коммерческих лабораториях.2. Отсутствие чётких алгоритмов выбора ЛС и их дозы в соответствии срезультатами исследований (определения биомаркеров, фармакогенетических ифармакотранскриптомных исследований).

Врачу не всегда ясно, что же делать сбольным, если выявляется тот или иной результат данных исследований.Разработаны лишь единичные алгоритмы выбора ЛС и их доз при том или иномрезультате исследований – «инструментов» персонализированной медицины.Желательно, чтобы эти алгоритмы учитывали целый ряд индивидуальныхфакторов пациента (возраст, пол, наличие заболеваний печени или почек,этническая принадлежность, совместное применение других ЛС, средовыефакторы риска, такие как курение и др.), что возможно при разработке такназываемой многофакторной модели [83].3. Отсутствиедоказанныхврандомизированныхклиническихисследованиях преимуществ персонализированного подхода к выбору ЛС и ихдоз,основанныхнарезультатахопределениябиомаркеров,фармакогенетических или фармакотранскриптомных исследований, перед37«традиционным»методом«пробиошибок».Требуетсяпроведениекрупномасштабных исследований, без которых невозможно полноценноевнедрение методологии персонализированной медицины в практическоездравоохранение.Подводя итог краткому обзору по современному состоянию проблемыразвития персонализированной медицины, следует сказать, что основной упорисследователей делается на генетический фактор, несмотря на то, что онопределяет только 50% в индивидуальной реактивности на лекарственноесредство и всего 10-20% в вероятности развития мультифакторных заболеваний.Методологияперсонализированноймедицинысводитсякопределениюбиомаркеров, проведению фармакогенетических и фармакотранскриптомныхисследований.