Диссертация (Клинико-фармакологические подходы к персонализации назначения препаратов метаболического ряда при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца), страница 8

Для исключения влияния субъективныхфакторов на оценку эффекта лечения применяют процедуру «ослепления»(маскирования), т.е. от пациента и врача скрывают принадлежность пациента кисследуемой или контрольной группе. В простых слепых исследованияхпациент, в отличие от исследователя, не знает, какое лечение ему назначено. Вдвойных слепых исследованиях эту информацию не имеют ни врач, ни пациент,а в тройных слепых – ни пациент, ни врач, ни организаторы исследования,которыеобрабатываютзначительноснижаетсяполученныеданные.возможностьВслепыхпреднамеренныхисследованияхискажений,анепреднамеренные ошибки распределяются между группами примерно вравной пропорции и нивелируют друг друга.

Слепые исследования болеедостоверны, а в ряде областей медицины, где невозможно получатьобъективную информацию о состоянии пациентов с помощью приборов, ивысока доля субъективной оценки, они представляют единственно верныйвыбор [121,199].Рандомизированные контролируемые исследования представляют собойлучший подход для определения преимуществ новых лекарственных средств,методовлеченияилиоценкиэффективностидругихвмешательств.Рандомизированные контролируемые клинические исследования считаютсянаиболее строгим научным методом, используемым для проверки гипотезы[199].44Несмотря на большое количество достоинств рандомизированныхклинических исследований, формирующих основную доказательную базусовременных стандартов лечения, существует также целый ряд недостатков,которые необходимо знать для наиболее адекватной оценки полученныхрезультатов [261].Недостатки рандомизированных клинических исследований связаны,прежде всего, с тем, что жесткие критерии отбора пациентов (критериивключения/исключения)приводяткформированиювесьмаоднороднойвыборки, что ограничивает возможности обобщения полученных результатов иих распространения на пациентов другого возраста, пола, расы, больных,страдающихсопутствующимизаболеваниямиилиполучающихдругиесредства.

В клинических исследованиях принимает участие ограниченное числотщательным образом отобранных пациентов, которые получают лечение инаходятсяподнаблюдениемвтечениеограниченногосрокаивконтролируемых условиях, в какой-то мере «искусственных» или «идеальных».В то же время такие условия не дают возможности точно оценить реальнуюэффективность и безопасность изучаемых лекарств или вмешательств вобычной клинической практике, поскольку обстоятельства клиническогоприменения последних значительно отличаются от условий, в которых ониизучались в ходе клинических исследований [316]. Кроме того, припланировании исследования часто возникает целый ряд этических проблем(например, сомнения в допустимости использования плацебо, фазы «отмывки»,ограничений сопутствующей терапии и т.д.), не позволяющих оптимальноорганизовать исследование с научной точки зрения.Для подтверждения различий эффективности и безопасности междуисследуемой и контрольной группой обычно необходим большой размервыборки, особенно при значительной вариабельности ответа пациентов на45проводимое лечение.

Относительно небольшое число пациентов не позволяетвыявить нежелательные эффекты лекарственных средств, отмечающиеся счастотойменее1/100или1/1000,ачастотанекоторыхсерьёзныхнежелательных реакций может составлять 1/10000 или 1/100000. Существуеттак называемое «правило трёх», согласно которому для выявления (свероятностью 95%) нежелательных лекарственных реакций, встречающихся счастотой 1/N, необходимо наблюдать в 3 раза больше пациентов (3×N) [265].Эти реакции, возможно, останутся незамеченными отдельными врачами,назначающими препарат своим пациентам, но могут иметь существенноезначение для общественного здравоохранения, если, допустим, препаратежедневно принимают 100000 новых пациентов, а нежелательная реакциясоздаёт угрозу для жизни.

Кроме того, клинические исследования практическине позволяют выявить отсроченные нежелательные реакции – канцерогенные,мутагенные, тератогенные эффекты, нарушения со стороны репродуктивнойсистемы, которые могут возникать через месяцы или годы после лечения, в томчисле у лиц, внутриутробно подвергшихся воздействию ЛС. Увеличениеразмеравыборкиобусловливаетвысокуюстоимостьклиническихисследований, а включение в исследование достаточного числа пациентовможет представлять значительные трудности [199].Выборка пациентов, включенных в клинические исследования, редкобывает репрезентативной для всей генеральной совокупности пациентов сопределенным заболеванием. Так, в клинические исследования обычно невключают несовершеннолетних пациентов или людей старческого возраста,больных с сопутствующими заболеваниями (хотя они имеются почти у 40%взрослых больных), пациентов с возможными противопоказаниями дляназначения нового ЛС или факторами риска возникновения нежелательныхлекарственных реакций и т.д.

Так, например, по данным мета-анализа46клинических исследований при хронической сердечной недостаточности,средний возраст включенных пациентов составил 60 лет, 25% были женщинамии 86% получали лечение ингибиторами АПФ. В то же время в обычноймедицинской практике средний возраст таких пациентов превышает 70 лет,женщины составляют не менее половины и только около 20% получают лечениеингибиторами АПФ [347].Обычноврандомизированныхконтролируемыхклиническихисследованиях строго оговаривается перечень разрешенных и запрещённыхсопутствующих препаратов.

Это снижает риск лекарственных взаимодействийпо сравнению с условиями обычной клинической практики, когда пациентможет принимать рецептурные и безрецептурные препараты, назначенныеразличными специалистами, в рамках самолечения, а также биологическиактивные добавки, средства народной медицины, лекарственные растения иопределенные продукты питания (например, напитки, содержащие хинин,грейпфрутовый сок и т.д.) [199].Пациенты в клинических исследованиях обычно более точно следуютрекомендациям в отношении приема исследуемого препарата, в то время как вобычной клинической практике доза и режим применения ЛС соблюдаютсяпациентами менее тщательно.

Это может приводить как к недостаточнойэффективности лечения, так и к большей вероятности возникновениядозозависимых нежелательных лекарственных реакций [40].Для определения клинических исходов или первичных «конечных точек»в результате применения вмешательства обычно требуется длительноенаблюдение за пациентами. Чтобы сократить продолжительность исследованияво многих рандомизированных контролируемых клинических исследованияхиспользуют вторичные «конечные точки» или суррогатные маркеры, что можетприводить к ложным заключениям. Классическим примером служит изучение47эффективности антиаритмических препаратов при инфаркте миокарда, которыеспособны восстанавливать нормальный сердечный ритм (суррогатный маркер),но приводят к повышению смертности больных (клинический исход) [40].В условиях клинического исследования наблюдение и оценка состоянияпациентов обычно проводятся более часто и тщательно, чем в повседневнойклинической практике, где в силу различных причин меньше вероятностьсоблюденияпациентамипредписанныхрекомендацийипроведенияоптимальной терапии.

Поэтому результаты лечения пациентов в клиническихисследованиях обычно лучше, чем в реальных условиях. Дизайн исследованияобычно предусматривает оценку эффективности только одного вмешательства.Однако, лечение хронических заболеваний в условиях реальной практикиобычно требует одновременного проведения нескольких различных лечебныхмероприятий, что, несомненно, оказывает влияние на результат. Клиническиеисследования в большинстве случаев проводятся на базе крупных клиническихбольниц или центров.

При этом категория пациентов (например, по тяжестизаболевания, социальному статусу), стандарты диагностики и оказаниямедицинской помощи в таких клиниках могут значительно отличаться отусловий первичного этапа оказания медицинской помощи. Поэтому далеко невсегда результаты, полученные в клиническом исследовании, можно применитьс такой же эффективностью в обычной клинической практике [40,199].Некоторые авторы указывают на ещё один существенный недостатокмногоцентровых рандомизированных клинических исследованийспонсированиефирмамипроизводителямилекарственных- это ихсредств,чтоподразумевает возможность влияния последних на результаты исследований смаскированием негативных данных об изучаемом лекарственном препарате[212].48Перечисленные выше достоинства и недостатки основного инструментадоказательной медицины – рандомизированных клинических исследований,должны навести на мысль о том, что результаты последних следует учитывать впрактической деятельности врача, однако, без возведения их в совершеннуюстепень.

Международные и национальные рекомендации, стандарты леченияпризваны помочь практическому врачу сделать правильный выбор в тактикелечения своих пациентов, но они не могут абсолютно диктовать свои условия,ограничивать клиническое мышление врача, который лечит конкретныхбольных, с большим количеством сопутствующих заболеваний, со своимнабором факторов риска, с индивидуальным, а не усреднённым, геномом.

Иименно здесь, в процессе лечения конкретных пациентов, в поле зренияпрактического врача должна вступить в свои права персонализированнаямедицина.1.3. Современный стандарт леченияпациентов со стабильной стенокардией напряженияСовременный стандарт лечения пациентов со стабильной стенокардиейнапряжения представлен в Российских рекомендациях «Диагностика и лечениестабильной стенокардии», подготовленных рабочей группой экспертов секциихронической ишемической болезни сердца Всероссийского научного обществакардиологов (ВНОК) в 2008 году и в Рекомендациях Европейского обществакардиологов (2013) [47,288].Современныестенокардиейруководстванапряженияповключаютведениюклассыбольныхсорекомендацийстабильнойиуровнидоказательств, которые позволяют практическому врачу объективно оценитьпользу и эффективность различных диагностических и лечебных мероприятий.Приведенные далее классы рекомендаций и уровни доказательств по ведению49больных стабильной стенокардией основаны на Рекомендациях Европейскогообщества кардиологов.Классы рекомендаций:Класс I – польза и эффективность диагностического или лечебноговоздействия доказаны и/или общепризнанны.Класс II – противоречивые данные и/или расхождение мнений по поводупользы/эффективности лечения.Класс IIa – имеющиеся данные свидетельствуют преимущественно опользе/эффективности лечебного воздействия.Класс IIb – польза/эффективность менее убедительны.Класс III – имеющиеся данные или общее мнение экспертовсвидетельствуют о том, что лечение бесполезно/неэффективно и в некоторыхслучаяхможетбыть вредным(применение данногокласса ЕОКнерекомендуется).Уровни доказательств:А – результаты многочисленных рандомизированных клиническихисследований или мета-анализа.В – результаты одного рандомизированного клинического исследованияили крупных нерандомизированных исследований.С – общее мнение экспертов и/или результаты небольших исследований,ретроспективных исследований, регистров.Лечение стенокардии преследует две основные цели: первая – улучшитьпрогноз, предупредить возникновение инфаркта миокарда и внезапной смерти,и, соответственно, увеличить продолжительность жизни; вторая – уменьшитьчастоту и снизить интенсивность приступов стенокардии и, таким образом,улучшить качество жизни пациента.50Выборметодалечениязависитотклиническойреакциинапервоначальную медикаментозную терапию, хотя некоторые пациенты сразупредпочитают и настаивают на коронарной реваскуляризации – чрезкожномкоронарном вмешательстве или коронарном шунтировании.Основные аспекты немедикаментозного лечения стенокардии включаютв себя информирование и обучение пациента купировать приступ стенокардии,индивидуальныерекомендацииподопустимойфизическойактивности,индивидуальные рекомендации по питанию, рекомендации курильщикамотказаться от курения, лечение сопутствующих заболеваний (артериальнойгипертензии, сахарного диабета, гипо- и гипертиреоза, анемии и др.),рекомендации по сексуальной активности.Фармакологическое лечение стабильной стенокардииСоответственно целям лечения стабильной стенокардии напряженияфармакотерапия данного заболевания подразделяется на медикаментознуютерапию,улучшающуюпрогноззаболевания,лекарственноелечение,направленное на устранение симптомов болезни (антиангинальная терапия) ифармакотерапиюособыхситуаций(синдромаХивазоспастическойстенокардии).