Диссертация (1139532), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Библиографический указатель включает362 литературныхисточника, из них 250 на русском и украинском языках и 112 исследованийзарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована и документирована 51таблицей и 48 рисунками.22Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1. Персонализированная фармакотерапия в кардиологии итерапии. Современное состояние проблемы.«Коалиция Персонализированной медицины», образованная в 2005 году,определяет персонализированную медицину как «применение геномных имолекулярных данных для лучшего оказания медицинской помощи, содействияклиническим испытаниям новых продуктов (в том числе и лекарственныхсредств), а также помощь в определении предрасположенности человека кконкретнымзаболеваниямилипатологическимсостояниям»[251].Англоязычная интернет-энциклопедия Wikipedia практически повторяет данноеопределение. Ведущие специалисты в области персонализированной медицинынашей страны – академик РАН В.Г.
Кукес и профессор Д.А. Сычёв - трактуютперсонализированную медицину как принцип выбора лекарственных средств иих доз в соответствии с индивидуальными результатами геномных имолекулярныхисследований(технологий)[83],какметодологиюмедикаментозного лечения заболеваний на основе знания индивидуальныхособенностей человека [140].Несмотря на то, что роль генетического фактора в ответе на лекарствозанимает не более 50%, а в возникновении мультифакторных заболеваний – до10-20%, на сегодняшний день именно генетика занимает доминирующуюпозицию в развивающемся направлении персонализированной медицины[15,34,83,84]. Связано это, прежде всего, с достижениями в фундаментальнойгенетике человека, с расшифровкой генома и окончанием в 2003 годумеждународной программы «Геном человека», что позволило ряду авторовсчитать наступивший XXI век - веком генетики [15,19,34].23В НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им.
Д.О.Отта подруководством члена-корреспондента РАН В.С. Баранова активно развиваетсянаправление персонализированной предиктивной медицины. Результаты работыобобщены и опубликованы в монографиях «Геном человека и геныпредрасположенности. Введение в предиктивную медицину» (2000) [12] и«Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины»(2009) [34]. Авторы рассматривают современную предиктивную медицину какодно из важных профилактических направлений молекулярной медицины,которая решает проблемы диагностики, профилактики и лечения на уровненуклеиновых кислот (ДНК, РНК) и их продуктов – белков, ферментов. Еёосновныеотличительныеособенности:индивидуальныйхарактерипрофилактическая направленность.
Предиктивная медицина не может не бытьиндивидуальной (персонифицированной), так как геном каждого человекауникален. Данные об индивидуальных особенностях генома, то есть его ДНК,могут быть получены на любой стадии развития организма, задолго доманифестациипервичной,заболевания.Этооткрываетдосимптоматическойширокиедиагностикивозможностидлянаследственнойпредрасположенности к болезни и, соответственно, для её ранней (первичной)профилактики [15,34].В изучении генетики мультифакторных заболеваний решающее значениеимеют исследования природы и фенотипических проявлений генетическогополиморфизма – индивидуальных особенностей структуры генома.
Известно,что индивидуальность генома определяет всего 0,1% изменений нуклеотидныхпоследовательностей, в то время как остальные 99,9% тождественны у всехлюдей. Варьирование по числу и распределению в хромосомах повторяющихсяпоследовательностей ДНК и, главное, единичных однонуклеотидных замен(SNP – single nucleotide polymorphisms), встречающихся примерно через каждые24290 пар оснований, составляют основу индивидуальной изменчивости(вариабельности). Число уже идентифицированных SNP постоянно возрастает:от 4 миллионов в 2003 году до почти 9 миллионов в 2007 году. Полиморфныеучастки, особенноSNP, нередко локализуются в смысловых частях генов(экзонах). При этом они меняют генетический код, что приводит к заменамаминокислот в пептидах.
Следствием такого генетического полиморфизмаявляются белки (ферменты) с разной функциональной активностью. Исследуямолекулярную структуру полиморфных локусов, в том числе SNP, можнополучить информацию об уникальных молекулярных особенностях каждогочеловека. Генетический полиморфизм – основа индивидуальной изменчивости,причинабиохимическойуникальностикаждогочеловека,источникиндивидуальных различий в предрасположенности к мультифакторнымзаболеваниям.Другую составляющую современной предиктивной медицины В.С.Баранов с соавторами называют биоинформатику, сделавшую возможнымидентификацию генных сетей нормального и патологического метаболизма.Генная сеть – группа координировано экспрессирующихся генов и ихпродуктов, контролирующих тот или иной процесс морфогенеза илиопределенные функции организма [71]. Достаточно полная характеристикагенныхсетейпроцессовнормальногоморфогенеза,атакжерядамультифакторных заболеваний, идентификация генов, составляющих эти сети,и анализ их полиморфизма сыграли важную роль в прогрессе предиктивноймедицины.
Особенно плодотворной в этом отношении оказалась идея геновпредрасположенности.Развитиелюбогопатологическогопроцесса(мультифакторного заболевания) определяется не всем геномом, и даже невсеми генами отдельной генной сети, но лишь сравнительно немногими из них– генами предрасположенности. Аллельные варианты этих генов вполне25совместимы с анте- и постнатальным развитием, но при определенныхнеблагоприятных условиях могут способствовать развитию того или иногозаболевания. Тестирование полиморфизма (аллельных вариантов) геновпредрасположенностисоставляетметодическуюосновупредиктивноймедицины. Типичные гены предрасположенности – это гены системыдетоксикации, свертывания крови, функции эндотелия, липидного обмена,иммунной защиты, остеогенеза и др.В нашей стране целый ряд творческих коллективов учёных занимаютсяизучениемгеновпредрасположенностивразличныхаспектах:взаимоотношение генных полиморфизмов и фенотипических проявлениймультифакторных болезней под влиянием средовых факторов риска, влияниегенома на прогрессирование заболевания, а также на эффективность ибезопасность фармакотерапии.
Так, А.В. Полоников с соавторами (2011)изучали полиморфизм Gly460Trp гена α-аддуцина как фактор наследственнойпредрасположенности к гипертонической болезни (ГБ). Пришли к выводу, чтоданныйфакторможетрассматриватьсявкачестветакового,однакопатологическое влияние гена реализуется исключительно под действиемсредовых факторов риска [156]. Таже группа авторов изучала полиморфизмGly272Ser гена гуаниннуклеотид субъединицы β белка G (GNB3) какгенетический маркер предрасположенности к ГБ и пришли к выводу, чтозащитный эффект данной аминокислотной замены в отношении риска развитиягипертонической болезни определяется наличием дополнительных средовыхфакторов риска, таких как курение, злоупотребление алкоголем и хроническиестрессы [155]. Кузнецова Т.Ю. с соавторами (2010) исследовали влияние генов,кодирующих функцию эндотелия, на поражение органов-мишеней приартериальной гипертонии (АГ) и обнаружили ряд ассоциативных связей генныхполиморфизмов с поражением сердца и сосудов у пациентов с АГ в26зависимости от возраста манифестации заболевания [81].
Н.А. Малыгина ссоавторами (2011) изучали связь полиморфизма генов атеросклероза у больныхс разными клиническими формами ишемической болезни сердца, хроническойишемии мозга и у долгожителей, в результате чего обнаружили целый рядассоциацийполиморфизмагеновлипидногообменаиангиотензинпревращающего фермента с риском развития заболеваний и ихосложнений в возрастном аспекте [110]. Г.Е. Ройтберг с соавторами (2010)провели 5-летнее проспективное когортное исследование клинически здоровыхлиц с различными генотипами гена фактора некроза опухолей TNFα иобнаружили, что носительство А-аллеля гена TNFα в 9 раз увеличивает рискразвития раннего атеросклероза [171]. Чернова А.А.
с соавторами (2011)изучалиполиморфизмыгеновα2В-адренергическогорецептораиэндотелиальной NO-синтазы в генезе наследственного синдрома слабостисинусовогоузлагомозиготного(СССУ)генотипаадренергическогоипорецептораобнаружилиболееиредкомудостоверноеаллелюгетерозиготногоDDгенотипапреобладаниегенаα2В-4а/4bгенаэндотелиальной NO-синтазы у больных с СССУ [243]. А.Г.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
