Диссертация (Клинико-фармакологические подходы к персонализации назначения препаратов метаболического ряда при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца), страница 3

Припроведении расчетов использовали программы “Microsoft Excel 2007” и “SPSSfor Windows 11.0” [91,150].Научная новизна работыНа основании выполненных исследований разработано новое направление вмедицине – персонализированной метаболической фармакотерапии, решенакрупная научная проблема.Впервые методом компьютерного прогнозирования молекулярной структурыфармакологических субстанций обнаружена возможность дуальности действия16метаболических корректоров, что является предпосылкой необходимости ихиспользования в строго определённых условиях для проявления исключительноположительных фармакодинамических эффектов.Впервые выполнено экспериментальное исследование четырех препаратовметаболического ряда разных механизмов действия (триметазидина, мельдония,фосфокреатина и цитофлавина) на предмет выяснения характера коррекцииэнергетическогообменанауровнемитохондрийкардиомиоцитовпримоделированной ишемии миокарда в сравнительном и возрастном аспекте.Впервые исследована значимость стандартных критериев персонализациифармакотерапии (пол, возраст, средовые факторы риска, тяжесть теченияосновногозаболевания,наличиесопутствующейпатологии,фармакогенетический и психологический профиль) для индивидуальноговыбора наиболее эффективного и безопасного метаболического корректора.Разработаны новаторские подходы к определению целесообразностиназначения лекарственных препаратов, что явилось предметом изобретений.Впервые в тестах in vitro была обнаружена двойственность действия препаратовметаболического ряда на митохондрии и геном пациентов с ИБС, на основаниичего было сделано заключение о возможности проявления не толькоцитопротекторного, но и цитотоксического действия «кардиоцитопротекторов».Впервые разработана общая концепция персонализации метаболическойфармакотерапии в кардиологии, согласно которой препараты метаболическогоряда следует назначать строго индивидуально с учётом исходного состоянияфункциональной системы адаптации и фазы общего адаптационного синдрома,исключительно короткими курсами.

На основании тестирования препаратов invitro предложены прогностические персонализированные модели назначениятриметазидина, мельдония, фосфокреатина и цитофлавина в комплексномлечении пациентов со стенокардией напряжения.17Практическая значимость работыПрактическое значение полученных результатов заключается в разработкерекомендаций по персонализации назначения препаратов метаболического рядав комплексном лечении пациентов с ИБС. На основании тестированияпрепаратов in vitro предложены прогностические персонализированные модели,согласно которым при стабильной стенокардии напряжения триметазидинцелесообразноназначатьнекурящимпациентамссохраннымиморфофункциональными характеристиками сердца без нарушений локальнойсократимости, предпочтительно без сопутствующей кардиальной патологии;мельдоний - некурящим больным, ведущим подвижный образ жизни, снормальной липидограммой, предпочтительно с сопутствующей артериальнойгипертензией и/или хронической сердечной недостаточностью; фосфокреатин –пациентам с выраженной ишемией миокарда, сопутствующей прогрессирующейхронической сердечной недостаточностью, расширенными полостями сердца исущественными нарушениями локальной и глобальной сократимости миокарда;цитофлавин – пациентам без сопутствующей артериальной гипертензии, снормальной липидограммой и без нарушений локальной сократимостимиокарда (при обязательном условии назначения препарата строго попоказаниям согласно официальной инструкции по применению пациентам,стенокардия напряжения у которых является сопутствующим заболеванием).Тактикалеченияпациентов,фенотипическийпрофилькоторыхнесоответствует приведенным выше характеристикам, должна ограничитьсярекомендованной базисной фармакотерапией.

Предложенные прогностическиемодели требуют валидизации в клинической практике.Разработанспособпрогнозированияцелесообразностилибонецелесообразности использования того или иного метаболического корректораконкретному пациенту с ИБС в виде автоматизированной программы для ЭВМ.18Внедрение результатов научных исследованийРезультаты исследования внедрены в работу клинико-диагностическойлаборатории Белгородской областной клинической больницы СвятителяИоасафа; в работу научно-образовательного Центра персонализированноймедицины Белгородского национального исследовательского университета(НИУ «БелГУ») и Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМПРосздравнадзора; в учебный процесс на кафедрах Медицинского институтаНИУ «БелГУ» и кафедры клинической фармакологии и пропедевтикивнутренних болезней Первого МГМУ им.

И.М. Сеченова.Основные положения, выносимые на защиту:1. Молекулярная структура изученных фармакологических субстанцийпрепаратовметаболическогоряда–триметазидина,мельдония,фосфокреатина и цитофлавина, обладает дуальностью действия, т.е. вопределённых условиях метаболические корректоры способны проявлятьпротивоположные фармакодинамические эффекты.2. Экспериментальное исследование препаратов метаболического ряда приишемии миокарда свидетельствует о способности данной группылекарственныхсредствкоррегироватьэнергетическийобменкардиомиоцитов, при этом имеются существенные различия в механизмахэнергосберегающего действия триметазидина, мельдония, фосфокреатинаи цитофлавина.3. Стандартные критерии персонализации фармакотерапии в кардиологии пол, возраст, средовые факторы риска, факт наличия основногозаболевания и сопутствующей патологии, фармакогенетический ипсихологический профиль - оказывают влияние на патогенез развитияИБС, в некоторой степени обуславливают чувствительность пациентов к19введениюпрепаратовметаболическогоряда,нонеявляютсяопределяющими для персонального выбора метаболического корректора.4.

Препараты метаболического ряда способны проявлять цитопротекторноелибо цитотоксическое действие в зависимости от индивидуальныхособенностей состояния системы адаптации пациентов с ИБС, что можноопределить путём тестирования препаратов на предмет их влияния нагеном и митохондрии человека in vitro методами «ДНК-комет» иконфокальной микроскопии.5. Согласноразработаннойметаболическойнамифармакотерапииобщейвконцепциикардиологии,персонализации«переключатели»энергетического обмена с жирового типа на углеводный (триметазидин,мельдоний) можно назначать только в «углеводную» фазу резистентностиобщего адаптационного синдрома и нельзя - в «липидную» фазуистощения, препараты субстратного фосфорилирования (фосфокреатин)следует назначать в фазу истощения общего адаптационного синдрома;активаторы окислительного фосфорилирования (цитофлавин) допустимоиспользовать только при отсутствии гипоксии и наличии адекватнойдоставки кислорода к тканям.6.

Лекарственные препараты метаболического ряда допустимо назначатьпациентам с ИБС только короткими курсами, их постоянный приёмможет способствовать избыточной активации митохондрий, попаданиювпротивопоказанную фазу общегоадаптационного синдрома ссоответствующими проявлениями цитотоксичности в виде истощенияадаптационных резервов и стимуляции прогрессирования заболевания.20Апробация диссертацииОсновные положения диссертации были доложены и обговорены на IVНациональном конгрессе геронтологов и гериатров Украины (Киев, 2005),научно-практической конференции “Современная медицинская наука лицом ктерапевтической практике” (Харьков, 2005), научно-практической конференциис межнародным участием “Инновационные диагностические технологии вмедико-социальной экспертизе и реабилитации инвалидов” (Днепропетровск,2005), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»(Москва, 2006), VII Международном симпозиуме «Биологические механизмыстарения» (Харьков, 2006), III Национальном конгрессе терапевтов (Москва,2008),научно-практическойконференциисмеждународнымучастием«Достижения клинической фармакологии в России (Москва, 2009), IIМеждународной конференции «Информация о лекарственных средствах –качественному использованию лекарств» (Казань, 2010), XVI Международнойнаучно-практической конференции «Пожилой больной.

Качество жизни»(Москва, 2011), II Всероссийской научно-практической конференции смеждународным участием «Медико-биологические аспекты мультифакторнойпатологии» (Курск, 2011), XI Съезде кардиологов Юга России (Ростов-на-Дону,2012),IVСъездефармакологовРоссии«Инновациивсовременнойфармакологии» (Казань, 2012), V Международной научно-практическойконференции «Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клиникевнутренних болезней» (Белгород, 2013), I Международной научно-практическойконференции «Фармакология, фармацевтическая технология и фармакотерапияв обеспечении активного долголетия» (Киев, 2013), научно-практическойконференции с международным участием «Ежегодные терапевтические чтения:лечебно-диагностические технологии современной терапии» (Харьков, 2013);IVмеждународнойконференциипоклиническойфармакологиии21фармакотерапии «Актуальные вопросы к 40-летию клинической фармакологиив РФ» (Москва, 2014), на апробации в Первом МГМУ им.

И.М. Сеченова28.10.2015.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 50 научных работ, из них однамонография, одно учебное пособие с грифом ФИРО, 15 статей в профильныхрецензируемых журналах ВАК России, 1 статья в международном журнале, 4изобретения, остальные – статьи и тезисы.Структура и объём диссертацииДиссертационная работа выполнена на 356 страницах печатного текста исостоит из введения, 8 глав (обзора литературы, материалов и методовисследования, результатов собственных наблюдений), заключения, выводов,практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения,благодарности.