Диссертация (Клинико-фармакологические подходы к персонализации назначения препаратов метаболического ряда при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца), страница 5

Комарова ссоавторами (2010) исследовали влияние полиморфизма гена гликопротеинаGPIIIA, кодирующего β-субъединицу интегринового рецептора тромбоцитов, навариабельность стандартной ЭКГ у больных с острым коронарным синдромом,обнаружили повышение частоты встречаемости осложнённых форм ИБС упациентов с дислипидемиями, являющихся носителями мутантного аллеляPLA2 гена GPIIIA, а также достоверное влияние данного аллеля на величинувариабельности зубца Т у больных с острым коронарным синдромом [74].

Д.Л.Непомнящих с соавторами (2011) исследовали молекулярно-генетическиемаркеры предрасположенности к быстрому прогрессированию цирроза печении установили ассоциацию генотипа цитохрома Р450 2D6 (1846G/A) c27ускоренным фиброзированием печени [136]. А.Т. Тепляков с соавторами (2010)изучали влияние полиморфизма GLY389ARG гена β1-адренорецептора на рискразвития,характертеченияиэффективностьлечениякарведилоломхронической сердечной недостаточности (ХСН) и выявили ассоциативныевзаимосвязи полиморфизма данного гена с развитием и тяжестью течения ХСН,а также с эффективностью терапии β-адреноблокатором карведилолом [216].Р.Д.

Курбанов с соавторами (2010) исследовали пациентов с нестабильнойстенокардиейигиперхолестеринемиейиобнаружилизависимостьэффективности гиполипидемической терапии симвастатином от генотипааполипопротеинаположительныеЕ[88].Указанныерезультатывышеисследованийработыдемонстрируютвзаимосвязейгеномасвозникновением, развитием и эффективностью лечения мультифакторныхзаболеваний. Однако, в литературе также встречаются примеры отсутствияподобных связей. Так, Т.С. Сухинина с соавторами (2012) исследовали значениеаллельного полиморфизма генов системы воспаления для прогноза больныхинфарктом миокарда и обнаружили такую ассоциацию только для генов Среактивного белка и лимфотоксина альфа, а для генов рецепторов хемокинов,фактора некроза опухоли, интерлейкина-6 и трансформирующего фактора ростабета-1 подобной ассоциации с 2х-летним прогнозом у больных инфарктоммиокарда выявлено не было [210].Существует ряд методов идентификации маркерных генов и анализа ихполиморфизма, в том числе метод биочиповой технологии и его современнаямодификация–технологияобщегеномногоскринингаассоциаций,позволяющие проводить исследования как в масштабе отдельных генных сетей,так и всего генома.

В монографии В.С. Баранова подробно описаны генымаркеры и их аллельные варианты при некоторых распространенныхмультифакторных заболеваниях, таких как бронхиальная астма, сахарный28диабет,остеопороз,заболевания,приартериальнаягипертензия,акушерско-гинекологическойнейродегенеративныепатологии(эндометриоз,привычное невынашивание, тромбофилия, гестоз) [34]. Логичным следствиемисследования генов-маркеров являются индивидуальные базы ДНК-данных,информационная ценность которых тем выше, чем больше протестированоаллельных вариантов генов предрасположенности. Идея генетического паспортавпервые была озвучена Барановым В.С.

и его коллегами ещё в 1997 году инеоднократно являлась предметом активного обсуждения в нашей стране[12,14,13]. Стали появляться специализированные базы данных – генетическаякарта репродуктивного здоровья, генетическая карта ребёнка, спортсмена и пр.[34]. За рубежом (в странах Западной Европы и США), где с помощью высокихтехнологий раскодирован геном человека, даже более активно ведётся работа внаправлении создания генетического паспорта, организовываются службыперсонализированной медицины с компьютерными программами обеспечения ибизнес-проектами финансирования [279,283,326,327,349].В последние годы возникли и бурно развиваются новые направленияпредиктивной медицины, такие как нутригеномика (взаимодействие междупищевыми продуктами и генами), фармакогеномика (взаимодействие междулекарствами и генами), спортивная геномика, а также геронтогеномика (вкладразличных генов в процессы старения) [34].Одним из наиболее перспективных направлений персонализированноймедицины считается фармакогенетика - наука, изучающая роль генетическихфакторов в формировании фармакологического ответа организма человека налекарственные средства [84,184,211].

Фармакогенетика возникла на стыкефармакологии и генетики. Хотя роль наследственности в формированиииндивидуального ответа на лекарственные средства была известна давно[96,190,196], понимание механизмов влияния генетических факторов на29эффективность и безопасность фармакотерапии стало возможным лишь в связис развитием методов молекулярной биологии и реализацией международнойпрограммы «Геном человека» [215,295].Генетические особенности пациентов могут определять до 50% всехнеблагоприятных фармакологических ответов: неэффективность лекарственныхсредств или нежелательные лекарственные реакции [84]. Эти генетическиеособенности, как правило, представляют собой полиморфные участки геновбелков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственногосредства, называемые полиморфными маркерами или аллельными вариантами[211,263,357].

Именно выявление конкретных аллельных вариантов данныхгенов,влияющихнафармакологическийответ,иявляетсясутьюфармакогенетических исследований [184,215]. В последние два десятилетияпосле разработки метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) сталовозможным диагностировать такие маркеры у пациентов.

Этот метод получилназваниегенотипирования[82].Методыгенотипированияпозволяютпрогнозировать фармакологический ответ на лекарственные средства, чтоможет значительно повысить эффективность и безопасность применениямедикаментов. При выявлении соответствующего аллельного варианта убольного необходима коррекция терапии (доза, путь введения и его кратность,замена лекарственного препарата и т.д.). Изучение генов, ответственных зафармакокинетикуифармакодинамикулекарственныхсредств,широковнедряется в клиническую практику во всех развитых странах, являетсяпредметом клинических исследований [27,90,263,336,357].Президент Европейской ассоциации клинических фармакологов итерапевтов Ingolf Cascorbi выделяет всего несколько клинических ситуаций, прикоторыхфармакогенетическийметодоказываетсяэффективными30оправданным: это гиперчувствительность к лекарственным средствам, приёморальных антикоагулянтов и использование антибластомных средств.Так, фармакогенетика может помочь избежать тяжелых нежелательныхлекарственных реакций, таких как повышение кожной чувствительности, гделучшим примером является абакавир.

Лекарственная гиперчувствительностьможет быть определена как «неадекватный иммунный ответ», который связан вкакой-то степени с генетическими особенностями пациента, и, в частности, сполиморфизмами генов главного комплекса гистосовместимости [328]. Этотответ не может быть предсказан по химической структуре лекарственногосредства и не зависит от дозы. В 5% случаев при назначении абакавирапациентам с ВИЧ-инфекцией, развивается серьёзное повреждение кожи,развивающееся по иммунологическим механизмам. В большинстве случаевтакое соотношение «риск-польза» считается неприемлемым для регулирующихорганов (типа FDA- Food and Drug Administration), что приводит к снятию срегистрации лекарственного средства.

В исследованиях среди европеоидов, у48-61% пациентов-носителей полиморфного маркера HLA-B*5701 наблюдаетсяданная нежелательная лекарственная реакция (НЛР) при применении абакавира,в то время как у лиц, не несущих HLA-B*5701, данная НЛР при примененииабакавира вообще никогда не встречалась [310]. Анализ результатов подобныхисследований привёл к тому, что регулирующие органы США и Европы внеслиизменения в инструкцию абакавира: перед применением абакавира следуетобязательно проводить у пациентов исследование на HLA-B*5701. Изменения винструкции не только привели к снижению частоты НЛР при примененииабакавира, но и повысили частоту использования данного препарата, чтоувеличило объём продаж. Применение абакавира с учётом генетическойинформацииявляетсяотличнымперсонализированной медицины.примеромиспользованияметодологии31Другимудачнымпримеромиспользованияфармакогенетическогоподхода при назначении лекарственных средств является назначение оральныхантикоагулянтов пациентам с ИБС.