Диссертация (Клинико-фармакологические подходы к персонализации назначения препаратов метаболического ряда при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца), страница 9

Лекарственные препараты, улучшающие прогноз у больныхстенокардией, рекомендуются всем больным с диагнозом стенокардии приотсутствии противопоказаний.Рекомендации по фармакотерапии, улучшающей прогноз, у больныхстабильной стенокардией:Класс I.1. Аспирин 75 мг/сут. у всех больных при отсутствии противопоказаний(активное желудочно-кишечное кровотечение, аллергия на аспирин или егонепереносимость) (уровень доказательности – А).2. Статины у всех больных ишемической болезнью сердца (А).513. Ингибиторы АПФ при наличии артериальной гипертонии, сердечнойнедостаточности, дисфункции левого желудочка, перенесенного инфарктамиокарда с дисфункцией левого желудочка или сахарного диабета (А).4.

Β-адреноблокаторы внутрь больным после инфаркта миокарда ванамнезе или с сердечной недостаточностью (А).Класс IIa.1. Ингибиторы АПФ у всех больных со стенокардией и подтверждённымдиагнозом коронарной болезни сердца (В).2. Клопидогрел как альтернатива аспирину у больных со стабильнойстенокардией, которые не могут принимать аспирин, например, из-за аллергии(В).3. Статины в высоких дозах при наличии высокого риска сердечнососудистой смертности (более 2% в год) у больных с доказанной ишемическойболезнью сердца (В).Класс IIb.1. Фибраты при низком уровне липопротеидов высокой плотности иливысоком содержании триглицеридов у больных сахарным диабетом илиметаболическим синдромом (В).Рекомендации по антиангинальной и/или противоишемической терапии убольных стабильной стенокардиейКласс I.1.

Короткодействующий нитроглицерин для купирования стенокардии иситуационнойпрофилактики(пациентыдолжныполучитьадекватныеинструкции по применению нитроглицерина) (уровень доказательности - В).2. Оценить эффективность бета1-адреноблокатора и титровать его дозудо максимальной терапевтической; оценить целесообразность применениядлительно действующего препарата (А).523. При плохой переносимости или низкой эффективности бетаадреноблокатора назначить монотерапию антагонистом кальция (А), длительнодействующим нитратом (С).4.

Если монотерапия бета-адреноблокатором недостаточно эффективна,добавить дигидропиридиновый антагонист кальция (В).Класс IIа.1. Приплохойпереносимостибета-адреноблокатораназначитьингибитор If каналов синусового узла – ивабрадин (В).2. Если монотерапия антагонистом кальция или комбинированнаятерапияантагонистомкальцияибета-адреноблокаторомоказываетсянеэффективной, заменить антагонист кальция на пролонгированный нитрат.Избегать развития толерантности к нитратам (С).Класс IIb.1.

Препараты метаболического типа действия (триметазидин МВ) могутбыть назначены для усиления антиангинальной эффективности стандартныхсредств или в качестве альтернативы им принепереносимости илипротивопоказаниях к применению (В).В рекомендациях ВНОК подробно представлено патогенетическоеобоснование необходимости использования базисных средств для лечениястенокардии напряжения – антиагрегантов, статинов, ингибиторов АПФ, бетаадреноблокаторов, антагонистов кальция, нитратов [47], поэтому мы не станемостанавливатьсяметаболическогонаданномрядавопросе.сказанотолькоВтожевремя,вскользь,чтоопрепаратахобосновываетнеобходимость более подробного описания их механизма действия.531.4. Патогенетическое обоснование целесообразностииспользования метаболических корректоров при лечениикардиальной патологииПолноценное функционирование организма базируется на адекватномобеспечении энергией.

Энергетические «станции» клеток – митохондрии –локализованыв местах наибольшихэнергозапросов и синтезируютсядополнительно при увеличении энергопотребления [233]. Обеспечивая клеткуэнергией, митохондрии интегрируют процессы катаболизма и анаболизма,поддерживая динамическую взаимосвязь обменов веществ. Митохондрииявляютсяважнейшимигомеостазаактивности,клетки,какрегуляторамиуровнясвободныекальциевого,продукциирадикалытакихикислотно-щелочногорегуляторовокисьазота,клеточнойучаствуютвбиотрансформации ксенобиотиков. Сигнальные взаимодействия в системеклетка-митохондрии осуществляются посредством мембранных потенциалов,метаболитов (макроэрги, субстраты и др.), веществ, участвующих внейроэндокриннойрегуляции(катехоламины,индоламины,тиреоидныегормоны и др.), катионов кальция и, вероятно, свободных радикалов и окисиазота [118,148,312]. Глубокая метаболически-функциональная интеграциямитохондрийсосновнымисистемамижизнеобеспеченияклеткиподразумевает зависимость всех систем организма от состояния митохондрий.Вещества, влияющие на процесс окислительного фосфорилирования, являютсясильными ядами, а в механизмах токсичности многих ксенобиотиков, в томчисле лекарственных препаратов, существенную роль играет нарушениемитохондриальных процессов [233].

Повреждение митохондрий лежит воснове различных заболеваний и преждевременного старения [99,312].54Фундаментальныеиприкладныеисследованияэнергетическогометаболизма жизненно важных органов и систем в норме и патологии,проводимые в НИИ фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д.Гольдберга Томского научного центра Сибирского отделения РАН подруководством профессора В.А.

Хазанова (1984-2007), показали возможностьпутемфармакологическоговоздействияподдержатьструктурно-функциональную целостность митохондрий, позволили сформулироватьосновные положения биоэнергетической фармакологии. При исследованииразличных патологических состояний (стресс, судороги, интоксикацииразличного генеза, миокардиальная и церебральная ишемии, гипоксия,физическиеперегрузки)показанапатогенетическиобоснованногомитохондриицельюснеобходимостьифармакологическогопрофилактикилибовозможностьвоздействиятерапиинаразвивающихсяповреждений [232,235].Привозникновениигипертензии,заболеваниясердечнойсердцанедостаточности,-ИБС,артериальнойизменяетсясубстратэнергообеспечения миокарда, что отражает процесс адаптации сердца кусловиям энергодефицита [10]. Так, при достаточном поступлении кислородаглавным энергетическим субстратом для здорового сердца взрослого человекаявляютсясвободныеметаболическиежирныеадаптивныекислоты.механизмыПриишемиинаправленынамиокардавсепереключениеэнергетического обмена от использования жирных кислот на потреблениеуглеводов [7,42,144,219].

В условиях нехватки кислорода для клетки болеевыгодно использовать окисление глюкозы, чем жирных кислот, так как дляэтого процесса необходимо меньшее количество кислорода [11,144,340,352].Считают, что в условиях ишемии усиленное окисление глюкозыобеспечиваетвосстановлениесократительнойспособностисердцав55послеишемическомпроявлениемпериодеишемической[268].зоныНаиболееявляетсязначимымееклиническимсистолическаялибодиастолическая дисфункция [57,275].

Решающую роль в определениихарактера ишемической дисфункции сердца (гибернация, stunning) играютизмененияэнергетическогометаболизмавмиокардиальныхклеткахишемической зоны, прежде всего в кардиомиоцитах, функция которых вбольшей степени зависит от притока кислорода [57,219]. При внезапнойишемии миокарда прекращается синтез АТФ в митохондриях, и в клеткахпроисходит быстрое снижение уровня креатинфосфата, а затем и АТФ.Недостаточноеэнергоснабжениепо-разномусказываетсянафункцииклеточных органелл.

Наиболее сильно нарушается функция сократительногоаппарата - основного потребителя энергии [291]. Исход определяетсясостоянием энергетического обмена клеток, в частности, целостностьюэлектронно-транспортной цепи митохондрий - основного производителя АТФ[57].Известна теория Ю.В. Постнова о причинной связи первичнойгипертензииснарушениеммитохондриальногоэнергообразования,уменьшением синтеза АТФ и тканевым дефицитом энергии. Указанныеотклонениявэнергетическомметаболизмевозникаютнаосновегенерализованных нарушений мембранной регуляции внутриклеточногораспределения кальция, приводящих к кальциевой перегрузке митохондрий иснижению в них синтеза АТФ [158].Ишемия миокарда, артериальная гипертензия нарушают функции ицелостность клеточных мембран [7].

Происходит реорганизация липидногосостава мембран, которая модулируется двумя основными механизмами:синтезом фосфолипидов и «ремоделированием» мембранных фосфолипидовчерезобменжирныхкислот.Наблюдаетсяускореннаядеградация56фосфолипидов клеточных мембран, что по существу является границейобратимыхинеобратимыхнакапливающиесяметаболическиенарушений[262,309].нарушениямогутПостепенностатьпричинойструктурной дезорганизации миокарда [57].Описанные изменения энергетического обмена и сопутствующие этомуструктурныенарушениякардиомиоцитовприишемиимиокардаобосновывают необходимость коррекции внутриклеточного метаболизма[144].Точкоймитохондрии,приложениядействияуменьшениекардиоцитопротекторовпроницаемостиихмембрансчитаютспособствуетвосстановлению энергообмена [320].Согласно мнению академика Калвиньша И.Я.

(2006) существуютразличиямеждупонятиями«метаболическаятерапия»и«коррекцияметаболизма». Метаболическая терапия подразумевает лечение метаболитами.Эффективность такого подхода ограничена из-за того, что за исключениемглюкозы, ионов металлов и инсулина парентерально невозможно ввестинеобходимоеорганизмужизнеспособностиклетокколичествовполномсубстратаобъеме.дляКоррекцияобеспеченияметаболизмаосуществляется с помощью ингибиторов или активаторов ферментов.Корректорыметаболизмаугнетаютгиперактивныеферментыиливосстанавливают активность блокированных ферментов, не являясь при этомсубстратами биохимических реакций.

Поэтому использование относительномалых доз корректоров метаболизма способствует нормализации гомеостаза ивысокой эффективности лечения.Для снижения расхода кислорода при производстве энергии созданыпарциальные ингибиторы окисления жирных кислот (р-Р0Х inhibiitors).Препараты первого поколения (триметазидин, ранолазин) ограничиваютскорость окисления жирных кислот внутри митохондрий, а препараты второго57поколения (мельдоний, этомоксир) ограничивают транспорт жирных кислотчерез мембраны.