Диссертация (Клинико-фармакологические подходы к персонализации назначения препаратов метаболического ряда при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца), страница 10

Ингибирование окисления жирных кислот заставляет клеткиискать пути использования альтернативных источников производства энергии- сжигать сахара. При окислении глюкозы по сравнению с бета-окислениемсвободных жирных кислот расчетный выход произведенной АТФ на однумолекулу потребленного кислорода выше на 12-13%, следовательно, сжиганиеглюкозыпозволяетклеткамэкономитькислород.Благодарятакимвозможностям коррекции энергообмена в миокардиоцитах р-Р0Х ингибиторыширокоисследуютсяиприменяютсявусловияхишемиимиокарда[55,144,306].Одним из наиболее значимых достижений в области цитопротекциимиокардаявляетсясозданиеивнедрениевклиническуюпрактикутриметазидина, именно с этого события начинает отсчёт третий реальный путьтерапии пациентов с ИБС – использование препаратов, повышающихтолерантностьмиокардакишемии[2].Триметазидин,благодаряпереключению энергетического метаболизма кардиомиоцитов с одногоокислительногопредупреждаетсубстратаразвитие(жирныекислоты)внутриклеточногонаацидозадругойи(глюкоза)поддерживаетфункциональную активность митохондрий, что в результате обусловливаетзащиту клеток ишемизированного миокарда и повышает их энергетический исократительный потенциал [10,36,127,296].

Триметазидин не оказываетвлияния на гемодинамику, и может быть совмещен со стандартнойантиангинальной терапией. Антиишемическое действие триметазидина былодоказано в ряде многоцентровых исследований – европейском ТЕМS (1994),польском Тrimpol II (2001), российских ТАСТ (2002), ТРИУМФ (2003),ПРИМА (2011), а также в ряде других клинических исследований [21,22,37,50,107,245,269,290,297,308,323,350]. На основании результатов указанных58исследований триметазидин был рекомендован Европейским обществомкардиологов(2013),ВсероссийскимАмериканскойнаучнымассоциациейобществомсердцакардиологов(2002)(2008)идлякомбинированного лечения стабильной стенокардии напряжения наряду страдиционными антиишемическими средствами с целью потенцированияантиангинального эффекта [47,252,288].

Препарат хорошо совместим сосредствами базисной терапии – бета-адреноблокаторами [93] и ингибиторамиАПФ[130],имеетпредпочтительнуюэффективностьупациентов ссопутствующим сахарным диабетом [124,288]. Кроме того, было обнаруженоположительное влияние препарата на ассоциированные с ишемией формымиокардиальнойдисфункции:оглушение,гибернацию,прекондиционирование [39,78,130,242], а также способность триметазидинаповышать толерантность к физическим нагрузкам [8,48,176].

Мета-анализисследований эффективности триметазидина при ХСН показал наличиеположительного влияния данного препарата на ремоделирование и функциюмиокарда [360]. Имеются сообщения о противовоспалительной эффективноститриметазидина у пациентов с ишемической дилятационной кардиомиопатией[321],офармако-экономическойцелесообразностиегоприменения упациентов, подвергнутых коронарному шунтированию [100].Однако, в механизме действия триметазидина заложено ограничение дляиспользования данного препарата в критических состояниях (при остромболевомсиндроме,инфарктемиокарда),посколькутриметазидиннезадерживает накопление свободных жирных кислот в митохондриях и привысокихконцентрацияхпоследнихдействиепрепаратаполностьюпрекращается [55]. Доказательством тому служат результаты европейскогокрупномасштабногомногоцентровогоисследованияЕМ1Р-РК(2000):включение триметазидина в комплексное лечение острого инфаркта миокарда59не влияло на показатели смертности, более того, среди больных, получавшихтромболитическую терапию, в группе триметазидина даже наблюдаласьтенденция к более высокой смертности [272].Ранолазин по своей химической формуле и характеру действиянапоминает триметазидин.

Он также эффективен для предупрежденияболевых приступов у больных с ИБС. Как и триметазидин, ранолазин недействует на фоне высоких концентраций свободных жирных кислот.Скорость метаболизма ранолазина очень высока, поэтому данный препаратдолжен применяться в 20 раз большей дозировке, чем триметазидин.Существеннымнедостаткомранолазинаявляетсяобнаруженноевисследовании САИ5А свойство препарата удлинять интервал QТ, чтопослужило серьезным основанием для резкого ограничения использованияранолазина в клинической практике [306].Этомоксир - р-Р0Х ингибитор второго поколения, с предположительнымантиангинальнымсвойством,клиническаяэффективность которогонасегодняшний день еще не доказана. Изначально этомоксир был предложен какантидиабетический препарат на основании его гипогликемического свойства.В настоящее время препарат находится на стадии экспериментальной иклинической апробации [306].ВЛатвийскомКалвиньшемИ.Я.синститутеорганическогосотрудникамив1976синтезагодубылакадемикомсинтезирован"триметазидин второго поколения" – мельдоний (милдронат), который имеетнекоторые преимущества в сравнении с первым в отношении как механизмадействия, так и клинического эффекта [55].

Так, мельдоний в отличие оттриметазидина стимулирует не только окисление глюкозы, но и других гексоз,не приводит к накоплению лактата и активированных жирных кислот втканях, усиливает действие ингибиторов АПФ, действует независимо от60концентрациисвободныхжирныхкислот,увеличиваетна30%продолжительность жизни животных с инфарктом миокарда, увеличиваетпоказатель выживаемости при экспериментальной ХСН, стимулирует Са++АТФазу саркоплазматического ретикулума, что улучшает сократимостьмиокарда,индуцируетбиосинтезNOиуменьшаетпериферическоесопротивление кровеносных сосудов [127]. Мельдоний блокирует биосинтезкарнитина из гамма-бутиробетаина.

Уменьшение концентрации карнитина,переносчикажирныхкислотчерезобусловливаеткислородсберегающиеконцентрациигамма-бутиробетаинамитохондриальныеэффектымембраны,препарата.приводиткУвеличениераздражениюацетилхолиновых рецепторов и стимуляции биосинтеза NO [55]. У мельдонияобнаружена способность коррегировать митохондриальную дисфункцию,преимущественнопутёмограничениясвободнорадикальногоокислениялипидов мембран [301,332]. Мельдоний, как правило, не является средствоммонотерапии ХСН и ИБС, а используется в составе общепринятогокомплексного лечения этих заболеваний, способствуя повышению егоэффективности [4,49,58,127].

Эффективность и безопасность мельдония убольных с умеренно выраженной сердечной недостаточностью на фоне ИБСбылиподтвержденыконтролируемомвмногоцентровомрандомизированномдвойномслепомклиническомплацебо-исследовании,выполненном в четырех медицинских центрах группой авторов Skarda I.,Klicare D., Dzerve V. и др. (2001) [346]. Положительные эффекты приприменении мельдония у больных с инфарктом миокарда и проявлениямисердечной недостаточности были получены также в исследованиях ЛюсоваВ.А. с соавт. (1991) и Галявич А.С. с соавт. (2005) [29,104]. В клиническихисследованиях других авторов также доказан коронародилятирующий,положительныйинотропныйэффектыданногопрепарата61[89,92,134,145,175,178,182], способность мельдония повышать толерантностьпациентов к физической нагрузке [29,58,76], уменьшать электрическуюнестабильность сердца [4,58,120], повышать активность антиоксидантнойзащиты миокарда [92,207], потенцировать эффекты гипотензивных препаратов[23], улучшать качество жизни больных [29,133].

Инсулиноподобное действиемельдония[55],егоспособностьоказыватьпрямоебета2-адреносенсибилизирующее действие на гладкую мускулатуру [188,220,241] истимулировать ацетилхолиновые рецепторы эндотелия [55] расширяетвозможности применения данного препарата.Недавнобылзарегистрированновыйкомплексныйпрепаратметаболического ряда цитофлавин, состоящий из 4х компонентов – янтарнойкислоты,никотинамида,рибофлавинаиинозина(рибоксина)[169].Показанием к его назначению является церебральная ишемия [169], хотяданный препарат изучался также у пациентов с острым инфарктом миокарда вкачестве кардиоцитопротектора при совместном применении с перфтораном[52], а также во время операций коронарного шунтирования на работающемсердце[137].обладающимЦитофлавинотноситсяантиоксадантной,кметаболическимантигипоксическойпрепаратам,активностью,улучшающим энергетический баланс клетки, нормализующим углеводный,белковый и жировой обмен.

Благодаря этим эффектам препарат используютдлялечениянейротропнымиостройцеребральнойядами[1],принедостаточностинеотложныхприсостоянияхотравлениях[208],прихронической ишемии головного мозга [209], бруцеллёзе [248]. Обнаруженопозитивное влияние препарата на неврологический статус (цефалгический,астенический, вестибуломозжечковый и кохлеовестибулярный синдромы),когнитивно-мнестическиефункции(концентрациявнимания,качествопамяти), биоэлектрическую активность головного мозга, качество сна и жизни62[209], а также гепатопротекторное действие цитофлавина при лекарственныхпоражениях печени, офтальмо- и отопротекторный эффект [208]. Однако,имеются данные о необходимости соблюдения важного условия проявленияметаболических эффектов цитофлавина – это сохранение или восстановлениеадекватной доставки кислорода к тканям [94,95].Винтервенционнойкардиологиивнастоящеевремяширокоиспользуется препарат метаболического ряда – экзогенный фосфокреатин.Лекарственный препарат содержит макроэргический фосфат - вещество,содержащееся в высоких концентрациях в миокарде, скелетной мускулатуре,гладких мышцах, сетчатке, клетках нервной ткани и сперматозоидах.Кардиоцитопротекторныйэффектфосфокреатинаэкспериментальных и клинических исследованийподтверждёнвряде[131,135,249].

Результатыисследований позволяют выделить несколько компонентов цитопротекторногодействия экзогенного фосфокреатина на ишемизированный миокард – этопроникновение некоторого его количества внутрь кардиомиоцитов и участие вфосфокреатиновой системе транспорта энергии путём поддержания высокихлокальных концентраций АТФ, улучшение микроциркуляции в зоне ишемии,стабилизация сарколеммы, ингибирование деградации адениннуклеотидов инакопления фосфолипидов в ишемизированном миокарде [135].Препараты метаболического ряда широко исследуются учёными всравнительномаспекте[32,59,64,66,70,127,135].Так,применениемиокардиальных цитопротекторов (мельдония и триметазидина) у пациентов состабильной стенокардией в предоперационном и послеоперационном периодекоронарного шунтирования является темой НИР ГОУ ВПО «Российскийнациональный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» (Москва) [160]. Цель указанной научно-исследовательской работысостоит в изучении влияния мельдония и триметазидина на клиническое63течение, общую и локальную сократимость миокарда левого желудочка,аритмиисердца,биохимическиеповреждениямиокардаипоказателиперекисного окисления липидов у пациентов со стабильной стенокардией впредоперационном и послеоперационном периоде коронарного шунтирования.Показано уменьшение количества приступов стенокардии на фоне примененияцитопротектороввпредоперационныйпериодиихотсутствиевпослеоперационный период, уменьшение количества желудочковых нарушенийритма, увеличение фракции выброса левого желудочка, снижение индексалокальной сократимости миокарда.

Приведены доказательства более высокойэффективности мельдония в сравнении с триметазидином по всем вышеперечисленным параметрам.Самым обширным трудом, посвященным изучению эффективностикардиоцитопротекторовупациентовссердечнойнедостаточностью,развившейся на фоне ишемической болезни сердца, является докторскаядиссертация А.О.