Диссертация (Клинико-фармакологические подходы к персонализации назначения препаратов метаболического ряда при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца)

1Государственное образовательное учреждениевысшего профессионального образования«Первый Московский государственный медицинскийуниверситет им. И.М. Сеченова» Минздрава Россиина правах рукописиРомащенко Олеся ВикторовнаКЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ПЕРСОНАЛИЗАЦИИ НАЗНАЧЕНИЯПРЕПАРАТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО РЯДА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ СИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА14.03.06 - фармакология, клиническая фармакологияДиссертация на соискание учёной степенидоктора медицинских наукНаучный консультант –Заслуженный деятель науки РФ,академик РАН,доктор медицинских наук,профессор В.Г. КукесМосква – 20152ОГЛАВЛЕНИЕСПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………….……………………… 5ВВЕДЕНИЕ………….……………………………………………….………… 8Глава 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………..………..1.1.Персонализированная фармакотерапия в кардиологии и терапии.Современное состояние проблемы………………….…………………1.2.2222Стандартизация и персонализация – единство и борьбапротивоположностей…………………………………………………… 381.3.Современный стандарт лечения пациентов со стабильнойстенокардией напряжения……………………………...………………. 481.4.Патогенетическое обоснование целесообразности использованияметаболических корректоров при лечении кардиальной патологии521.5.Персонализация метаболической терапии в кардиологии…………… 641.6.Функциональная система адаптации как основаперсонализированной фармакотерапии……………………………….. 67Глава 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………….. 822.1.Дизайн исследовательской работы…………………………………….. 822.2.Материалы и методы прогнозных исследований изучаемыхфармакологических субстанций……………………………………….. 832.3.Материалы и методы экспериментального исследования на крысах2.4.Материалы и методы исследования препаратов метаболическогоряда в тестах in vitro………………….…………………………………2.5.88Клиническая характеристика обследованных больных и методыверификации диагноза………………………………………………….2.6.8694Специфические методы исследования больного и обоснование ихвыбора………………………………………………..…………………..10732.7.Методы статистического анализа данных…………………………….. 110Глава 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОГНОЗНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙИЗУЧАЕМЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ………………. 1133.1.Триметазидин …………………………………………………………… 1133.2.Мельдоний (милдронат)………………………………………………... 1213.3.Фосфокреатин (неотон)…………………………………………………. 1283.4.Янтарная кислота + рибоксин + рибофлавин + никотинамид(цитофлавин)…………………………………………………………….134Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ КОРРЕКТОРОВ ПРИИШЕМИИ МИОКАРДА…………………………….………………………… 1464.1.Результаты экспериментального исследования триметазидина приишемии миокарда………………………………………..……………… 1464.2.Результаты экспериментального исследования мельдония приишемии миокарда………………………………………………………..

1554.3.Результаты экспериментального исследования фосфокреатина приишемии миокарда…………………………………………………….…. 1614.4.Результаты экспериментального исследования цитофлавина приишемии миокарда……………………………..………………………… 1664.5.Сравнительная эффективность препаратов метаболического рядапри экспериментальной ишемии миокарда...…………………………. 171Глава 5. СТАНДАРТНЫЕ КРИТЕРИИ ПЕРСОНАЛИЗАЦИИФАРМАКОТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ИХЗНАЧИМОСТЬ ДЛЯ ВЫБОРА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО КОРРЕКТОРА..... 1845.1.Пол……………………………………………………………………….. 1845.2.Возраст…………………………………………………………………… 1875.3.Фактор курения…………………………………………………………. 19045.4.Факт наличия основного заболевания и сопутствующейпатологии (сахарного диабета)………………………………………… 1935.5.Степень поражения коронарного русла………..……………………..2005.6.Психологический профиль личности…………………………………..

2055.7.Генетические особенности пациента…………………………………... 209Глава 6. НОВАТОРСКИЕ ПОДХОДЫ К ПЕРСОНАЛИЗАЦИИНАЗНАЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО РЯДА НАОСНОВАНИИ ИЗУЧЕНИЯ ИХ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ВЛИЯНИЯ НАМИТОХОНДРИИ И ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА…………………………………220Глава 7. ОБЩАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПЕРСОНАЛИЗАЦИИМЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ В КАРДИОЛОГИИ………241Глава 8. АЛГОРИТМ ПЕРСОНАЛЬНОГО ВЫБОРАМЕТАБОЛИЧЕСКОГО КОРРЕКТОРА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИПАЦИЕНТОВ СО СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ…………………256ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………..271ВЫВОДЫ……………………………………………………………………294ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………297СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………….300ПРИЛОЖЕНИЕ………………………………………………………………347БЛАГОДАРНОСТЬ………………………………………………………….3565СПИСОК СОКРАЩЕНИЙАГ – артериальная гипертензияАД – артериальное давлениеАДФ – аденозиндифосфатАК – антагонисты кальцияАПФ – ангиотензинпревращающий ферментАТФ – аденозинтрифосфатГБ – гипертоническая болезньГЛЖ – гипертрофия левого желудочкаДАД – диастолическое артериальное давлениеДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота2,3ДФГ – 2,3 дифосфоглицератЗМЖА – задняя межжелудочковая артерияИБС – ишемическая болезнь сердцаИМ – инфаркт миокардаИФА - иммуноферментный анализИшМ – ишемия миокардаКАГ - коронароангиографияКДО – конечный диастолический объёмКДР – конечный диастолический размерКСО – конечный систолический объёмКСР – конечный систолический размерКФК – креатинфосфокиназаКФК-МВ – МВ-фракция креатинфосфокиназыЛДГ1 – лактатдегидрогеназа (1 тип)ЛЖ – левый желудочек6ЛКА – левая коронарная артерияЛП – левое предсердиеЛПВП – липопротеиды высокой плотностиЛПНП – липопротеиды низкой плотностиЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотностиЛС - лекарственные средстваЛТ – личностная тревожностьМНО – международное нормализованное отношениеНИИ – научно-исследовательский институтНЛР - нежелательная лекарственная реакцияОА – огибающая артерияПДГ - пируватдегидрогеназаПЖ – правый желудочекПКА – правая коронарная артерияПМЖА – правая межжелудочковая артерияПТИ – протромбиновый индексПЦР – полимеразная цепная реакцияРТ – реактивная тревожностьСАД – систолическое артериальное давлениеСД – сахарный диабетСДГ - сукцинатдегидрогеназаСЖО – тест смысложизненных ориентацийТГ – триглицеридыТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочкаТМЖП – толщина межжелудочковой перегородкиФВ – фракция выбросаФК – функциональный класс7ФФК – фосфофруктокиназаХС - холестеринХСН - хроническая сердечная недостаточностьЦП – цветной показательЦС – цитратсинтазацАМФ – циклический аденозинмонофосфатцГМФ – циклический гуанозинмонофосфатЧД – частота дыханияЭКГ – электрокардиограммаЭхоКГ - эхокардиографияFDA- Food and Drug AdministrationРАSS - Prediction of Activity Spectra for Substances – прогноз спектровбиологической активности органических соединенийeNOS – эндотелиальная синтаза окиси азотаiNOS – индуцибельная синтаза окиси азотаNO – оксид азота8ВВЕДЕНИЕАктуальность темыЛидирующую позицию среди всех причин смерти в большинстве странмира занимают болезни системы кровообращения [167].

Эпидемиологическаяситуация в России характеризуется термином «сверхсмертность» от сердечнососудистых заболеваний по сравнению с экономически развитыми странами[139,237].Средивсехболезнейсистемыкровообращениянаиболеераспространённой является ишемическая болезнь сердца (ИБС) [276,359]. Внашей стране общее количество больных стенокардией составляет 30-40 тыс. на1 млн. населения [106]. В настоящее время наблюдается процесс «омоложения»ИБС, больничные койки все больше заполняют пациенты трудоспособноговозраста, занимающие важные позиции в обществе, потому данное заболеваниеследует считать одним из наиболее социально значимых.Насегодняшнийисследованийденьэффективностинаоснованиилекарственныхданныхмногоцентровыхпрепаратовразработанымеждународные и отечественные стандарты лечения стабильной стенокардиинапряжения [47,288].

С позиций доказательноймедицины в лечениистенокардии напряжения преимущество отдается препаратам, имеющимуровень доказательства эффективности класса I и IIa, из групп антиагрегантов иантикоагулянтов,бета-адреноблокаторов,статинов,ингибиторовангиотензинпревращающего фермента; лекарственные средства иных групп(нитраты, антагонисты кальция) также могут применяться, однако имеютменьшее влияние на показатели выживаемости и продолжительности жизнибольных.Попыткой существенно повысить эффективность комплексного леченияишемической болезни сердца является внедрение в клиническую практику9метаболической фармакотерапии с целью обеспечения кардиоцитопротекции[4,10,36,58,127,144].

C 1998 года в стандарт лечения стенокардии напряжениявошел метаболически активный препарат – триметазидин, который может бытьиспользован в дополнение к стандартным средствам или в качествеальтернативы им при плохой переносимости [47].

Хотя палитра метаболическихкорректоров намного шире, иные препараты не изучались в многоцентровыхкрупномасштабных исследованиях, достаточной доказательной базой необладают и потому в стандарт лечения стенокардии не вошли. Триметазидинотносится к классу рекомендаций II b, для которого показатели пользы иэффективности не совсем убедительны. Несмотря на патогенетическуюобоснованностьиспользованияпрепаратовметаболическогорядавкомплексном лечении ишемической болезни сердца [10,219,340,352], интерес ккардиоцитопротекторам более характерен для учёных нашей страны и странпостсоветского пространства.