Диссертация (Разработка твердых лекарственных форм экстракта имбиря лекарственного)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВАМИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиНадер АлааРАЗРАБОТКА ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ЭКСТРАКТАИМБИРЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО14.04.01 – Технология получения лекарствДиссертация на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукНАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬдоктор фармацевтических наук, профессорДемина Наталья БорисовнаМосква - 20171ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ5ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР111.1 Характеристика основного лекарственного вещества111.1.1 Ботаническое описание рода Zīngiber officināle111.1.2 Историческая справка121.1.3 Центры культивирования131.1.4 Сбор и заготовка корневищ131.1.5 Химический состав корневищ имбиря лекарственного141.1.6 Фармакологическое действие151.1.7 Дозировка, безопасность, побочные эффекты171.1.8 Фармакопейные лекарственные препараты из сырья181.1.9 Лекарственные препараты из корневища имбиря19лекарственного, разрешенные в РФ1.2 Повышение растворимости веществ с целью увеличения их20биодоступности1.3 Капсулы231.4 Матричные таблетки30Выводы к главе 134ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ352.1 Объекты исследования352.1.1 Лекарственные вещества352.1.2 Вспомогательные вещества, используемые в технологическом36процессе получения капсул и таблеток2.1.3.

Растворители и реактивы392.2 Методы исследования392.2.1. Физические методы исследования3922.2.1.1. Метод оптической микроскопии392.2.1.2. Методы определения технологических характеристик сухого40экстракта имбиря, порошков и гранулятов2.2.1.3. Определение технологических характеристик твердых42лекарственных форм2.2.2 Аналитические методы исследования432.2.3. Статистические методы анализа46Выводы к Главе 2.46ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА, ФИЗИКО-47ХИМИЧЕСКИХ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИКСУХОГО ЭКСТРАКТА ИМБИРЯ3.1.

Изучение химического состава сухого экстракта имбиря473.2 Изучение растворимости субстанции сухого экстракта имбиря523.3. Изучение технологических характеристик сухого экстракта53имбиря3.4. Разработка методик качественного и количественного анализа57сухого экстракта имбиря3.4.2.Идентификацияфенольныхсоединенийметодом57спектрофотометрии в ультрафиолетовой и видимой области спектра3.4.3.Определение суммы фенольных соединений в пересчете на 6-61гингерол методом обратной броматометрии3.4.4. Определение содержания гингеролов и шогаолов методом63высокоэффективной жидкостной хроматографииВыводы к главе 3663ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И67ИССЛЕДОВАНИЕ КАПСУЛ СЭИЛ4.1. Изучение возможности применения солюбилизаторов для67повышения растворимости сухого экстракта имбиря4.2. Разработка состава и технологии капсул с сухим экстрактом73имбиря лекарственного4.3.

Технологическая схема получения капсул СЭИЛ844.4. Разработка методик и определение показателей качества капсул88с сухим экстрактом имбиря4.5. Определение сроков годности капсул СЭИЛ93Выводы к главе 497ГЛАВА5.РАЗРАБОТКАСОСТАВАИТЕХНОЛОГИИ98МАТРИЧНЫХ ТАБЛЕТОК СЭИЛ5.1 Разработка состава и технологии матричных таблеток СЭИЛ985.2. Технологическая схема получения матричных таблеток СЭИЛ1095.3. Разработка методик и определение показателей качества112матричных таблеток СЭИЛ5.4. Определение сроков годности матричных таблеток СЭИЛ117Выводы к главе 5122ОБЩИЕ ВЫВОДЫ123СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ124СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ125ПРИЛОЖЕНИЯ1364ВВЕДЕНИЕ.Актуальность темы исследования. Интерес к природным биологическиактивным соединениям, выделяемым из лекарственного растительного сырья,неуклонно растет, что обусловлено их несомненными преимуществами: мягкимтерапевтическимдействием,низкойтоксичностью,отсутствиемтяжелыхпобочных эффектов и осложнений.К таким соединениям относятся биологически активные вещества (БАВ),имбиря лекарственного, который издавна применяется в народной медицинеразных стран и описан в монографиях зарубежных фармакопей.

Главнымикомпонентамихимическогосоставакорневищимбирялекарственного,обеспечивающими его фармакологическую активность, считаются фенольныесоединения – гингеролы и шогаолы. Имбирь лекарственный применяют какпротивовоспалительноесредствопримышечныхболях,остеоартритах,ревматоидном артрите и воспалительных заболеваниях суставов, являющихсяраспространенными хроническими заболеваниями, требующими длительнойтерапии.ПротивовоспалительноедействиеБАВимбирялекарственногоопосредовано избирательным ингибированием ферментов циклооксигеназы ЦОГ2и5-липоксигеназы,простациклинов,отвечающихтромбоксанаизаобразованиелейкотриенов.простагландинов,Соединенияимбирялекарственного, в отличие от многих нестероидных противовоспалительныхсредств, препятствуют появлению язв в желудочно-кишечном тракте, так как неингибируютЦОГ-1.Также,имбирьлекарственныйподавляетсинтезинтерлейкина 1β и фактора некроза опухоли α, являющихся главнымимодуляторами процесса разрушения хряща.

Таким образом, разработка твердойлекарственной формы сухого экстракта имбиря лекарственного (СЭИЛ) спролонгированным высвобождением является актуальной задачей [N. Ravidran etal., S.M. Nanjundaiah et al., S. Bager et al.].Широко известным действием биологически активных соединений имбирялекарственного является противорвотный эффект. Имбирь используют притошноте в послеоперационный период, в первые месяцы беременности, при5«морской болезни» и химиотерапии.

В связи с этим представляет интересразработкакапсул-лекарственнойформыСЭИЛснемедленнымвысвобождением для быстрого купирования приступов тошноты.Степеньразработкитемыисследования.Монографиина сырьекорневища имбиря лекарственного имеются в фармакопеях США, Европы,Великобритании, Китая, Японии и Индии. На российском рынке корень имбирялекарственного представлен в составах биологически активных добавок к пище ив комплексных лекарственных препаратах импортного производства.Цельюработыявляетсяразработкасоставовитехнологииполучениялекарственных форм СЭИЛ: капсул с быстрым высвобождением и таблеток спролонгированным высвобождением.Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: Изучить научные публикации по вопросам: актуальности применения иметодам стандартизацииимбиря лекарственного и его препаратов вмедицинскойассортиментупрактике;исвойствамперспективныхвспомогательных веществ для твердых пероральных лекарственных форм сулучшенными характеристиками высвобождения; Изучить состав БАВ и определить физико-химические и фармацевтикотехнологические характеристики СЭИЛ; Обосноватьсоставиразработатьтехнологиюполучениякапсул,содержащих СЭИЛ, с быстрым высвобождением; Разработать оптимальный состав и технологию таблеток, содержащихСЭИЛ, с пролонгированным высвобождением; Изучитьпрофиливысвобождения«invitro»изразработанныхлекарственных форм и факторы, влияющие на высвобождение; Определить фармакопейные показатели качества полученных твердыхлекарственных форм.

На основании результатов исследований разработатьпроекты нормативной документации на твердые лекарственные формыСЭИЛ;6 Исследовать стабильность твердых лекарственных форм СЭИЛ в процессехранения для обоснования сроков годности;Научная новизна исследования. Впервые разработаны, теоретически иэкспериментально обоснованы составы капсул, содержащих СЭИЛ с быстрымвысвобождением.

Впервые использована технология влагоактивизированногогранулирования субстанции СЭИЛ для дозирования в капсулы.Предложены оригинальный состав и технология таблеток матричных,содержащихСЭИЛ,спролонгированнымвысвобождением.Вкачествепролонгатора для получения матричных таблеток впервые использован натриякрахмала гликолят высокой вязкости.Для повышения растворимости фенольных соединений в состав твердыхлекарственных форм включен инновационный солюбилизатор, разработанныйдля фармацевтической отрасли и представляющий собой матричный полимер,состоящий из полиэтиленгликоля 6000, винилкапролактама и винилацетата(Soluplus).

Введение его в состав лекарственных форм позволило добитьсяполного высвобождения фенольных соединений.Теоретическая и практическая значимость работы.Обоснована перспективность использования в составе пероральных твердых ЛФ– капсул и таблеток, содержащих мало растворимые БАВ, солюбилизатораSoluplus, что способствовало их полному высвобождению «in vitro».На примере СЭИЛ показана возможность использования современногоэкономичногометодагранулированиясухогорастительногоэкстракта-влагоактивизированной грануляции.Представленный в работе экспериментальный материал может служитьтеоретическойбазойдлясозданиятвердыхлекарственныхформсмодифицированными характеристиками высвобождения БАВ сухих растительныхэкстрактов.Наосновепроведенныхкомплексныхэкспериментальныхразработана следующая нормативная техническая документация: проект НД на капсулы с СЭИЛ по 200 мг;7исследований проект НД на таблетки пролонгированного высвобождения с СЭИЛ; лабораторный регламент на производство капсул с СЭИЛ по 200 мг лабораторный регламент на производство таблеток пролонгированноговысвобождения с СЭИЛ.Основные положения, выносимые на защиту.-Изучениефизико-химическихифармацевтико-технологическихпоказателей качества СЭИЛ и вспомогательных веществ, используемых в работе.- Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм: капсул иматричных таблеток СЭИЛ.- Изучение стабильности капсул с быстрым и таблеток с пролонгированнымвысвобождением СЭИЛ.- Результаты анализа показателей качества разработанных лекарственныхформ.Методологияиметодыисследования.Методологическуюосновуисследования составили труды российских ученых в области разработкитехнологии получения твердых лекарственных форм с сухими экстрактами В.А.Быкова, Н.Б.

Деминой, Т.А. Сокольской, и др. В работе использованы методыфармакопейного анализа, включенные в Государственную Фармакопею РФ XIIIиздания. При проведении исследования использованы: методы сравнительного документированного анализа; фармацевтико-технологическиехарактеристиклекарственныхпорошкообразныхформ,методы:определениематериалов,контрольвлагоактивизированнаятехнологическихкачествагрануляция,твердыхгранулированиеагломерацией и др.; физико-химические и химические методы: хроматография в тонком слоесорбента, УФ-спектрофотометрия, оптическая микроскопия, высокоэффективнаяжидкостнаяхроматография,газоваяхроматография,потенциометрическоетитрование и др.; математические методы анализа и статистической обработки результатов,полученных в ходе экспериментальной работы.8Достоверность научных положений и выводов.