Диссертация (Дифференциальная диагностика и лечение олигоартритов у детей), страница 3

Было установлено, что заболеваемость ЮИАсоставляет от 2 до 16 детей на 100000 детского населения в возрасте до 16 лет; вСеверной Европе и США заболеваемость ЮИА колеблется от 7 до 21 человека на100 тысяч [4, 36, 41, 71, 72, 120].В литературе есть данные, что наиболее древние следы ревматоидногоартрита обнаружены на остатках скелетов индейцев в штате Теннесси,датируемых в 4500 году до н. э., (США) [21 22]. С середины XIX столетия сталиактивно обсуждаться хронические артриты у детей, первые публикации,посвященные данной проблеме, датированы 1864 годом французским врачомМ.В. Корнилом (M.V.Cornil). Им было зарегистрировано первое упоминаниеювенильного идиопатического артрита: он представил описание клиники болезниженщины, у которой было хроническое воспалительное заболевание суставов с12-летнего возраста [21, 56].

В 1890 году Майером Диамант-Бергером (MayerDiamant Berger) был опубликован обзор 38 случаев наблюдения за детьми,страдающими артритом. Автор описал течение болезни: острое начало,вовлечение крупных суставов, а также сменяющие друг друга периодыобострения и ремиссии [13, 60]. Джорджем Стиллом (George Frederic Still) в 1897году было опубликовано описание 22 детей, страдающих классическим вариантомювенильного артрита с острым началом, лихорадкой, гепатоспленомегалией,генерализованной лимфоаденопатией [21, 22, 139].На протяжении длительного периода времени ревматоидный артритвзрослых и артрит у детей рассматривались как проявления одной болезни,диагностируемой в разных возрастных группах.

Однако имеющиеся различия ввариантах клинических проявлений заболевания в детском и во взрослом15возрасте, очевидные отличия симптоматики, послужили началом к введениюновоготермина-«ювенильныйревматоидныйартрит»американскимиисследователями Косс (J.A.Coss) и Бутс (R.H.Boots) в 1946 году [14, 21, 57]. Впоследующие года, в связи с вариабельностью суставного синдрома у детей сразличнымиревматическимзаболеваниями,привелоктому,чтовпедиатрическую ревматологию был введен новый термин – «ювенильныйхронический артрит», который объединял под своим названием практически всехронические воспалительные заболевания суставов у детей [22, 63].В настоящее время в мире существуют и применяются 4 классификацииЮИА:МеждународнаяклассификацияАмериканской коллегии ревматологовХпересмотра,классификации(ACR), Европейской лиги противревматизма (EULAR) и Международной лиги ревматологических ассоциаций(ILAR) (данные классификации представлены в таблице 1).Таблица 1Классификация ювенильного идиопатического артритаМКБ ХACRЮвенильныйЮвенильныйревматоидныйревматоидныйартритартритЮношескийСистемныйревматоидныйПолиартикуартритлярныйЮношескийОлиго(пауцианкилозируюартикулярный)щий спондилитЮношескийартритссистемнымначаломEULARILARЮвенильныйЮвенильныйхроническийидиопатическийартритартритСистемныйСистемныйПолиартикулярПолиартикуныйлярный(серонегативЮвенильныйный)ревматоидныйПолиартикуартрит(серопозитивный) лярныйОлиго(пауциарти- (серопозитивный)кулярный)Олигоартикулярный(персистирующий,прогрессирующий)16Продолжение таблицы 1МКБ ХACREULARILARЮношескийЮвенильныйПсориатическийполиартритпсориатическийартрит(серонегативный)артритАртрит,ПауциартиЮвенильныйассоциированныйкулярныйанкилозирующийс энтезитомюношескийспондилитНедифференартритцированныйЮношескийартритартритнеуточненныйВ виду большого количества классификаций, согласно общепринятому вкругу детских ревматологов мнению, большинство специалистов в настоящиймомент используют для классификации хронических ювенильных артритовклассификацию ILAR.Этиологические и патогенетические аспекты ЮИА продолжают изучать и внастоящий момент.

Необходимо отметить, что точная причинно-следственнаясвязь не установлена. Известно, что ювенильный идиопатический артрит являетсямультифакторным, полигенным, заболеванием, в развитии которого участвуютнаследственные и средовые факторы, среди которых наибольшее значение имеют:инфекция (вирусная, бактериальная, вирусно-бактериальная), травма суставов,инсоляция, переохлаждение, профилактические прививки. В литературе естьданные, что ЮИА относится к группе аутоиммунных заболеваний. Также былаустановлена связь с наследственной предрасположенностью к ЮИА [4, 28, 112].Согласно наблюдениям Miika Arvonen et al., можно сделать предположение,что немалую роль в развитии ЮИА играет микробиота человека. Авторыуказывают на ассоциацию микробиоты и риска обострения ЮИА, при помощиразличных механизмов.

Scher, например, в своем исследовании выявил бактерию- Prevotella copri, которая была выявлена в ходе исследования у большинства17пациентов с ревматоидным артритом де-ново и не выявлена в группе сравнения уздоровых лиц [84, 102, 128].УченымиTerriдетерминированнаяH.Finkeletal.предрасположенностьбылауустановленадетейгенетически-Европиоднойрассы,страдающих ЮИА: выявлено наличие гена CXCR4 [142].Некоторые исследователи высказывают предположение, о том, что ЮИАимеет ассоциацию с HLA гаплотипами, в частности ассоциация с HLA-А2, атакже с HLADRB1*08-DQA1*04-DQB1*04 гаплотипами, характерна для девочексраннимдебютомсеронегативногоолигоартикулярногополиартикулярноговариантаварианта.ЮИА,Дляатакжедлясеропозитивногополиартикулярного варианта болезни наиболее характерно выявление HLA-DR4(HLA-DRB1*0401*0404,0408*или*0405),DR1(DRB1*0101)иDR14(DRB1*1402) аллели.

Для ювенильного анкилозирующего спондилоартрита,артрита, ассоциированного с энтезитом, псориатической артропатии характерновыявлениеHLA-B27[76, 78, 95, 104, 106, 116]. Наличие HLA-II класса усиблингов, может говорить о 20% риске обострения ОЮИА [54].Необходимо отметить, что в патогенезе артрита, в частности ЮИА, одну изведущих ролей играет активация приобретенного иммунитета, продукцияпровоспалительных цитокинов. Согласно современным представлениям известно,что антиген-презентирующие клетки (макрофаги, В-лимфоциты, дентдритныеклетки) поглощают чужеродный антиген, после чего, презентуют его Тлимфоцитам.

Т-лимфоциты в воспаленной синовиальной оболочке у детей сЮИА, активируют преимущественно Т-хелперы 1 типа, на выработку которыхвлияет ИЛ-12 [54]. Дальнейшее взаимодействие между антиген-презентирующейклеткой и Т-лимфоцитом (CD4+), приводит к стимуляции выработки провоспалительных цитокинов (активированные CD4+, CD8+ обнаруживаются всыворотке крови и на синовии), и как следствие, синтезу IgG плазматическимиклетками, повышению активности естественных киллеров (NK) и активациимакрофагов.Макрофаги,Т-иВ-лимфоцитысинтезируютвыработкупровоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, ФНО-альфа), что ведет18к развитию неоангиогенеза, деструкции синовиальной, хрящевой оболочек, а вдальнейшем и костной ткани [69, 75, 105, 122].

Необходимо отметить, что приОЮИА уровень CD4:CD8 ниже, чем при полиартикулярном варианте, однакоуровень CD8+ напрямую коррелирует с высотой активности воспалительногопроцесса при ЮИА. Такие факторы как остеопонтин, фактор роста сосудистогоэндотелия, способствуют формированию новой сосудистой сети, что такимобразом способствует притоку про-воспалительных цитокинов в очаг воспаления– сустав. Провоспалительные цитокины ведут к активации остеокластов и протеаз[45, 99, 145].Лидирующее положение среди индукторов воспалительного процесса вразвитииклиническихсимптомовсуставноговариантаЮИА(синовит,деструкция хрящевой и костной ткани) занимают фактор некроза опухоли альфа(ФНО-альфа)исинтезаутоантител.ФНО-альфапреимущественновырабатывается Т- и В-лимфоцитами, а также макрофагами, моноцитами ифибробластами; данный цитокин относится к про-воспалительным цитокинам.Выработка ФНО-альфа формирует очаг воспаления, способствует повышениютромбообразования и активации эндотелиальных клеток.

ФНО-альфа такжеиндуцирует выработку 2х других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6),индуцируя, таким образом синтез остро-фазных белков, что способствуетразвитию хронического воспаления суставов, снижения костной плотности. Былоустановлено, что у детей с ЮИА ФНО-альфа повышен на высоте обострения, какв крови, так и в синовиальной жидкости [59, 64, 79, 97, 109, 137, 141].Одним из наиболее часто встречаемых видов ЮИА (50% всех случаев)является олигоартикулярный ювенильный идиопатический артрит (ОЮИА).ОЮИА характеризуется поражением 1-4 суставов в течение первых 6 месяцевболезни и делится на 2 субтипа: персистирующий олигоартрит (артрит споражением 1-4 суставов за весь период болезни) и распространяющийсяолигоартрит (поражение 5 суставов и более после 6 месяцев болезни) [4].Согласносовременнымданныму20-50%детейсперсистирующимолигоартикулярным ювенильным идиопатическим артритом после первых 619месяцев болезни диагностируется распространяющийся олигоартрит [30, 81, 103].Представляет интерес тот факт, что при данном типе артрита наиболее важнымимаркерами являются следующие антигены гистосовместимости – HLA-A2, HLADR 8, HLA-DR6, HLA-DPB1*0201.

Было установлено, что возраст и полусиливают связь антигенов гистосовместимости с предрасположенностью кОЮИА [4, 29].Ассоциации HLA-A, HLA-B and HLA-DR у детей с ОЮИА наблюдались удевочек,ноне у мальчиков,чтоповышает возможность дальнейшейгетерогенности в патогенезе ЮИА [54, 154].Наблюдениярядаавторовпоказали,чтоОЮИАвстречаетсяпреимущественно у девочек и начинается в раннем возрасте (от года до 6 лет), умальчиков, как правило, возраст поражения суставов приходится на 8-12 лет[4,51, 54, 112]. В северной Америке и Европе частота встречаемости ОЮИА средивсех видов ЮИА достигает 30-60 % [54].Наиболее часто при олигоартикулярном ЮИА поражаются коленные,голеностопные, локтевые, лучезапястные суставы.

Суставной синдром, какправило, в данной группе артритов носит ассиметричный характер [23, 32, 70, 80,140]. Моноартритам в структуре олигоартикулярного варианта ЮИА отводитсяособое место. Известно, что моноартриты у детей достаточно часто встречаются вструктуреонко-гематологических,ортопедическихзаболеваний.Ввидусложности верификации диагноза у данной группы пациентов, было проведеноисследованиенаправленноенаизучениедиагностическойзначимостиартроскопии у детей с ЮИА, моноартикулярным вариантом. Было установлено,что детям, с длительно протекающим моноартитом, необходимо проведениеартроскопии с биопсией синовиальной оболочки, с целью уточнения диагноза[24].При проведении лабораторного обследования у детей с олигоартикулярнымювенильным идиопатическим артритом встречаются следующие изменения: вклиническом анализе крови – воспалительные изменения гематологическихпоказателей, в иммунологическом анализе крови – повышенный титр IgG, IgM,20повышаются острофазные белки, в частности СРБ.