Диссертация (Дифференциальная диагностика и лечение олигоартритов у детей)

Федеральное государственное автономное образовательное учреждениевысшего образования Первый Московский государственный медицинскийуниверситет им. И.М.Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет)На правах рукописиЦурикова Надежда АнатольевнаДифференциальная диагностика и лечение олигоартритов у детей14.01.08 – ПедиатрияДиссертацияна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:д.м.н., профессор Е.С. ЖолобоваМосква 20172ОГЛАВЛЕНИЕВведение………………………………………………………………………………...3Глава 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………….……..14Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ…………………………………………….…..32Глава 3. АНАЛИЗ АНАМНЕЗА, КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ИТАКТИКИ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ СРАННИМИОЛИГОАРТРИТАМИ …………………………………………….…….……..……..43Клинический пример 1……………………………………………………..…………443.1. Клинические особенности ОЮИА …………………..……………….………...473.2. Клинические особенности реактивной артропатии ………...….……………...58Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИНПВП (МЕЛОКСИКАМ, ДИКЛОФЕНАК, НИМЕСУЛИД) У ПАЦИЕНТОВС РАННИМИ ОЛИГОАРТРИТАМИ НА НАЧАЛЬНЫХ ЭТАПАХТЕРАПИИ.......................................................................................................................68Глава 5.

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИМЕТОТРЕКСАТА И СУЛЬФАСАЛАЗИНА В ЛЕЧЕНИЯ ОЮИА.........................795.1. Демографические, клинические и лабораторно-инструментальные данныеОЮИА ………………………………………………….…………………...…...…....805.2. Сравнительная эффективность терапии метотрексатом и сульфасалазиномОЮИА на ранних этапах заболевания…..…...……………………………….…..…87Клинический пример 2…………………………………………………..…………..1115.3. Нежелательные явления терапии метотрексатом и сульфасалазином у детей сранним ОЮИА……………………………………..……...………………….……...113ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ……...………………………………………… …………118ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………….124ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………….127АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ СОЛИГОАРТРИТАМИ НА РАННИХ ЭТАПАХ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИПЕРВИЧНОМ ОБРАЩЕНИИ К РЕВМАТОЛОГУ……………………………….127АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ И КОНТРОЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ОЮИА НА РАННИХ ЭТАПАХЗАБОЛЕВАНИЯ……………………………………………………………………..129СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………..……………………………………………......

131СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………...... …………1333ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыЮвенильныйидиопатическийартрит(ЮИА)–этохроническоезаболевание, длительностью более 6 недель, развивающееся у детей в возрасте до16лет,характеризующеесявоспалительнымпоражениемсуставовприисключении другой патологии суставов [4, 5, 38, 51, 114, 115, 123].

В основевозникновенияи, как правило, прогрессирующего течения ЮИА лежатвзаимосвязанные иммунопатологические и воспалительные процессы, а такжереакции,которыехарактеризуютсяопределеннойклиническойкартиной,проявляются снижением качества жизни и могут приводить к тяжелойинвалидизации пациентов [2, 4, 26, 27].Согласно данным литературы распространенность ЮИА в мире колеблетсяот 0,05 до 0,6%. По последним данным заболеваемость составляет от 2 до 16 на100 тыс. детского населения в возрасте до 16 лет. Заболеваемость ираспространенность ЮИА существенно варьирует среди различных этнических игеографических популяций во всем мире.

При этом работа, проведенная ShapiraY. Et al., показала, что риск заболевания отличается между различнымиэтническими группами даже в пределах одной страны. Известны регионы как свысокой (Англия, Швеция, Финляндия, Норвегия, Австралия), так и с низкой(Африка, Азиатские страны – Индия, Корея, Япония) частотой заболеваемости [4,28, 131].Этиология и патогенез ЮИА в настоящее время до конца не изучены,однакоизвестно,чтоиммуновоспалительнымЮИАявляетсязаболеванием,ваутоиммунным,развитиикоторогоотчастиучаствуютнаследственные и средовые факторы. В основе патогенеза развития ЮИА лежитединовременная активация как клеточного, так и гуморального звеньевиммунитета:предполагается,гипотетическогоиндуцируетантигена,аберрантнуючтопослевозникаетреакциюпопаданиянеспецифическаясиновиальныхвсуставнекоегореакция,котораяклетокугенетическипредрасположенных людей.

В результате развития неспецифической реакции4воспаления активируются провоспалительные цитокины, которые стимулируютрост и пролиферацию Т-лимфоцитов, моноцитов, синовиоцитов, хондроцитов идругих эффекторных клеток, непосредственно участвующих в деструкциисуставного хряща и кости [4, 28, 38, 51, 114, 115].Согласно классификации ILAR (International League of Associations forRheumatology - Международной лиги ревматологической ассоциации) ЮИАподразделяетсясеронегативныйсеропозитивныйнанесколькоповариантов:ревматоидномупоРФ,системный,фактору(РФ),олигоартикулярныйполиартикулярныйполиартикулярный(персистирующийипрогрессирующий), псориатический артрит, артрит ассоциированный с энтезитоми недифференцированный артрит. Наиболее часто из всех видов ЮИАвстречается олигоартикулярный ювенильный идиопатический артрит (ОЮИА) 50% [3, 4, 10, 51].Суставной синдром ОЮИА характеризуется поражением 1-4 суставов, какправило, носит асимметричный характер (в патологический процесс чащевовлекаются коленные, голеностопные, локтевые и лучезапястные суставы).

Поданным литературы олигоартикулярный ЮИА отмечается преимущественно удетей в возрасте от 1 года до 5 лет; девочки болеют чаще (до 85%); у 30-50 % всехзаболевших ОЮИА может возникать увеит, вследствие активного течениякоторого, отмечается снижение остроты зрения [4, 18, 23, 28, 114, 123].Известно, что на ранних этапах заболевания у 40 % детей, страдающихолигоартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, может возникнутьасимметрия роста конечностей в длину, ранняя инвалидизация по состояниюопорно-двигательного аппарата [4, 13, 23, 26, 114, 123].ДифференциальнаядиагностикаОЮИАявляетсясложнойзадачей.Неправильная и несвоевременная постановка диагноза ОЮИА может привести кразвитию необратимых деструктивных изменений в суставах.

Под маской ОЮИАмогут протекать различные заболевания: реактивная артропатия, септическийартрит, туберкулез, различные виды остеоартропатий, лейкозы, неопластическиепроцессы, периодическая болезнь [3, 4, 6, 21, 114, 123].5Наиболеесложнойзадачейдетскогоревматологаявляетсядифференциальная диагностика различных вариантов ювенильных олигоартритов(ОА), в том числе ОЮИА, иреактивной артропатии. Заболевания могутдебютировать после перенесенной инфекции, нередко проявляются стойкимсуставным синдромом и сопровождаются выраженными воспалительнымиизменениями в клиническом и иммунологическом анализах крови.

Всевышеперечисленное может привести к неправильной верификации диагнозаОЮИА на ранних стадиях заболевания и, как следствие, к неправильномулечению: детям с олигоартикулярным ювенильным идиопатическим артритомназначают курсы антибактериальной терапии, ЛФК, физиотерапию, накладываютлонгеты на пораженные суставы. Данные методы лечения не являютсяэффективными у детей с ОЮИА, значительно ухудшают течение и дальнейшийпрогноз заболевания. Основной целью лечения ЮИА является подавлениевоспаления и иммунопатологической активности. В настоящий момент в арсеналеревматологов имеются препараты для патогенетического и этиотропного леченияразличных вариантов ЮИА.

Золотым стандартом терапии ЮИА, в том числеОЮИА, являются модифицирующие болезнь антиревматические препараты:иммунодепрессанты – метотрексат (МТХ) и сульфасалазин (ССЗ) [3, 5, 12, 15, 40,30, 51, 114]. Метотрексат по механизму действия относится к группеантиметаболитов: накапливаясь в синовиальной мембране в низких дозах,оказывает хороший противовоспалительный эффект. Кроме того метотрексатвлияет на синтез провоспалительных цитокинов, подавляя таким образомвоспаление. Сульфасалазин избирательно накапливаясь в соединительной тканикишечника,высвобождаетпротивовоспалительной5-аминосалициловуюактивностью,икислоту,сульфапиридин,обладающуюоказывающийпротивомикробное действие. Оба лекарственных средства активно используютсядля лечения ОЮИА, однако данные об их сравнительной эффективности,безопасности и переносимости на ранних этапах заболевания отсутствуют.В случае неэффективности терапии или отсутствия своевременноголечения, ювенильный идиопатический артрит ведет к резкому ограничению6самообслуживания,физической,психо-социальнойдезадаптациидетей.Изменяются процессы межличностных взаимоотношений больного ребенка сокружающими людьми, вследствие отсутствия возможности посещения детскихколлективов, а также полноценного общения со сверстниками [2, 26].Эмоциональное напряжение носит постоянный характер и, как следствие,приводит снижению качества жизни [27].

Многие дети из-за болезни вынужденызаниматься на дому, в связи с чем, снижается возможность получения знаний, атакже уровень образования, что в последующем затрудняет их трудоустройство,и, в конечном счете, отражается на будущем интеллектуальном потенциалестраны и трудовых ресурсах [26]. Таким образом, ранняя инвалидизация детей,страдающих ЮИА, в том числе ОЮИА, может приводить к значительномуснижению качества жизни ребенка, социальной активности родителей, а такжесущественным затратам на содержание ребенка-инвалида.Возможность назначения патогенетической терапии позволила существенноулучшить течение заболевания, его дальнейший прогноз, а также качество жизнимногих больных с ЮИА.

Учитывая неуклонно прогрессирующее, агрессивноетечениеОЮИА,возможностьбыстрогоразвитиядеструкциисуставов,инвалидизации пациентов и значительное снижение их качества жизни,трудности, возникающие у ревматологов при дифференциальной диагностикеОЮИА, сравнительный анализ различных вариантов лечения больных ОЮИАбазисными противоревматическими препаратами (БПРП) чрезвычайно актуален.Не менее важным вопросом в терапии ранних олигоартритов, в том числеЮИА, остается выбор НПВП.

Возможность назначения НПВП в составепатогенетической терапии различных вариантов артритов, позволила значительноулучшить течение заболевания, не только за счет их противовоспалительногоэффекта, но также и за счет анальгезирующего эффекта. В течение последнегодесятилетия разработаны различные по своей структуре и механизмам действияНПВП(производныепропионовойкислоты,производныеиндолуксуснойкислоты, оксикамы, производные пиррола и прочие) [1, 15, 31, 33, 85, 108, 112,124]. Учитывая необходимость использования НПВП у пациентов с различными7вариантами ранних олигоартритов, а также возможность длительного приемаНПВП у пациентов с ЮИА и реактивными артритами, сравнительный анализэффективности и безопасности, различных по составу и механизму действия,НПВП является актуальным.До настоящего времени нет четких рекомендаций по назначениюпротиворевматической базисной терапии для ранних олигоартритов.Таким образом, изучение и разработка наиболее эффективных схемпротиворевматической терапии для раннего олигоартикулярного ювенильногоидиопатического артрита является актуальной задачей и служит основанием кпроведению детального исследования, посвященного анализу своевременности иадекватности диагностических и лечебных мероприятий на догоспитальном этапев реальной практике и разработке эффективных алгоритмов диагностики илечения ранних олигоартритов у детей.Цель исследования: разработать алгоритмы диагностики и леченияолигоартритов у детей на ранних этапах заболевания.Задачи исследования:1.Провести анализ своевременности и адекватности диагностических илечебных мероприятий у детей с ранними олигоартритами.2.Провестисравнительнуюоценкуанамнестических,клинико-лабораторных, инструментальных данных при олигоартикулярном варианте ЮИАи реактивной артропатии у детей на ранних этапах заболевания.3.Провести сравнительную оценку эффективности и безопасностиНПВП (диклофенака, нимесулида и мелоксикама) при лечении различныхвариантов олигоартритов у детей на ранних этапах заболевания.4.Оценитьэффективностьибезопасностьметотрексатаисульфасалазина в качестве базисной терапии у детей, болеющих ОЮИА наранних этапах заболевания.85.Оценить и сравнить динамику качества жизни на фоне различныхрежимов терапии ОЮИА у детей на ранних этапах заболевания.Научная новизнаВпервые в детской ревматологии проведен детальный анализ структурыраннихолигоартритову166детей,проведенсравнительныйанализэффективности и безопасности некоторых НПВП (мелоксикам, диклофенак,нимесулид) у детей с реактивными артропатиями и олигоартикулярнымювенильным идиопатическим артритом на ранних этапах заболеваний, а такжебыл проведен сравнительный анализ эффективности и безопасности метотрексатаи сульфасалазина у детей с олигоартикулярным ювенильным идиопатическимартритом на ранних этапах заболевания.Установлено, что наибольшую часть пациентов с клиникой раннихолигоартритов составляют дети с олигоартикулярным вариантом ювенильногоидиопатического артрита и реактивной артропатией.Доказано, что у детей мелоксикам, диклофенак и нимесулид в комплекснойтерапииолигоартикулярнымювенильнымидиопатическимартритомиреактивной артропатии на ранних этапах заболевания достоверно являютсяэффективными и безопасными препаратами.Установлено, что у 90% детей с реактивной артропатией спустя 2 месяцапослекурсовоголеченияантибактериальнымипрепаратами,атакженепрерывного приема на протяжении 2х месяцев НПВП (мелоксикам, диклофенаклибо нимесулид) был зарегистрирован статус неактивной болезни.Доказано, что у детей с ранним олигоартикулярным ювенильнымидиопатическимартритомтерапияметотрексатомисульфасалазином,статистически достоверно оказывает положительный эффект наклинико-лабораторные данные заболевания и являются безопасными.Показано, что у пациентов с ранним олигоартикулярным ювенильнымидиопатическим артритом к 12 неделе терапии метотрексатом и сульфасалазином9СОЭ статистически достоверно снизилась до нормальных величин, и сохраняласьвпределахнормальныхвеличинк24неделелечения.Сывороточнаяконцентрация СРБ достоверно снизилось до нормальных величин в обеих группахк 24 неделе.