Диссертация (Химико-токсикологический анализ гипотензивных лекарственных средств при острых отравлениях), страница 3

Блокаторы кальциевых каналов (БКК);112.4. Другие миотропные гипотензивные средства;3. Средства, снижающие влияние системы ренин-ангиотензин:3.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);3.2. Антагонисты рецепторов первого типа к ангиотензину II (АТ1-рецепторов);3.3. Средства, уменьшающие секрецию ренина (β1-адреноблокаторы);3.4. Ингибиторы вазопептидаз;3.5. Ингибиторы ренина;4. ДиуретикиВнутри отдельных групп и подгрупп лекарственные средства делят на коротко действующие, препараты со средней продолжительностью и длительногодействия, по этому же признаку иногда условно выделяют поколения препаратов.БКК принято также делить по химической структуре, выделяя производныедигидропиридина, фенилалкиламина, бензотиазепина [11].Огромное разнообразие групп и препаратов делает затруднительной выработку единого подхода к анализу острых отравлений ГЛС, поэтому необходимоопределение лекарственных веществ, которые наиболее часто назначаются приартериальной гипертензии и, соответственно, с наибольшей вероятностью могутстать причиной острого отравления.

Также требуется анализ нозологии острыхотравлений.Для разработки аналитических методик и интерпретации результатов анализа также важно учитывать фармакологические, токсикологические и физикохимические свойства гипотензивных лекарственных средств.Далеко не все из перечисленных групп и подгрупп ГЛС имеют одинаковоетоксикологическое значение. В первую очередь, нужно обращать внимание на теиз них, которые включены в стандарты оказания медицинской помощи и упомянуты в руководствах по лечению артериальной гипертензии.

Наибольшую актуальность в терапии артериальной гипертензии имеют следующие 5 групп препаратов: β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, БКК, антагонисты АТ1-рецепторови диуретики.12Также важно учитывать, что многие антигипертензивные средства внесеныв перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов [5], ацены на них подвергаются государственному регулированию [12], что повышаетдоступность лекарств населению.Анализ российской и зарубежной статистики острых отравлений [6, 7, 13]показал, что в общей структуре острых экзотоксикозов от 4,2 до 6,0% составляютотравления гипотензивными лекарственными средствами, а именно бетаадреноблокаторами (атенолол, метопролол, пропранолол, бисопролол), ингибиторами АПФ (эналаприл), БКК (нифедипин, верапамил), клофелином и пр [14].Во многих ситуациях наблюдался совместный прием ГЛС с другими лекарствами и почти в половине случаев отравление происходит на фоне алкогольногоопьянения.Среди госпитализированных преобладают женщины.

Возраст пострадавшихразличался в широком диапазоне и не отмечалось преобладания какой-либо возрастной группы населения в структуре заболеваемости.Преимущественной причиной отравлений явилась попытка суицида (до95%). От 2,1% до 6,7% отравлений носили случайный характер, в основном, засчет нарушения дозировок и кратности приёма, ошибок или из-за самолечения.Наблюдается снижение количества криминальных случаев отравления клофелином на фоне алкогольного опьянения и практически полное их вытеснение криминальными отравлениями клозапином [15].В таблицах 1 и 2 представлена статистика госпитализации людей с острымиотравлениями гипотензивными препаратами. Учитываются больные в крайне тяжёлом, тяжёлом и средней степени тяжести состояниях.Из таблицы 1 следует, что отравления антигипертензивными средствами в2010 году составляют 12,56% от числа отравлений медикаментами и 6,02% отобщего числа отравлений.

В 2011 году по данным таблицы 2 отравления гипотензивными средствами составили 14,23% от числа отравлений медикаментами и6,47% от общего числа отравлений.13Таблица 1.Отравления гипотензивными лекарственными препаратами по данным ЦЛООНИИ СП им. Н. В. Склифосовского за 2010 год.ПрепаратЧисло госпитализированных с отравлениямиСредней степениТяжёлыеВсегоКрайнетяжеститяжёлыеКлонидин36716Пропранолол64313Верапамил-6511Атенолол2349Нифедипин512724Каптоприл1-23Метопролол31-4Амлодипин312116Бисопролол2-13Всего отравлений гипотензивными средствами99Всего отравлений медикаментами788Всего отравлений крайне тяжёлых, тяжёлых и средней степени тяжести1645Таблица 2.Отравления гипотензивными лекарственными препаратами по данным ЦЛООНИИ СП им.

Н. В. Склифосовского за 2011 год.ПрепаратЧисло госпитализированных с отравлениямиСредней степениТяжёлыеВсегоКрайне тяжёлыетяжестиКлонидин1449Пропранолол79622Верапамил-246Атенолол3661514Нифедипин515828Каптоприл3-14Метопролол43-7Амлодипин12-3Эналаприл--22Адельфан1113Бисопролол-7613Всего отравлений гипотензивными средствами112Всего отравлений медикаментами787Всего отравлений крайне тяжёлых, тяжёлых и средней степени тяжести1732В 2011 году несколько выросло число подтверждённых отравлений гипотензивными средствами по сравнению с 2010 годом. Также по отдельным препаратам можно обнаружить значительный рост (пропранолол, нифедипин) или снижение (амлодипин) числа больных.Летальность при отравлениях гипотензивными лекарственными средствамипо данным ЦЛОО а 2011 представлена в таблице 3.Таблица 3.Распределение госпитализированных и умерших больных в отделении токсикологической реанимации по нозологическим формам острых отравлений в 2011 гПрепаратВсего больныхКоличество умершихАбсолютноеУдельныйАбсолютноеУдельныйчисловес в %числовес в %Клонидин91,4%34,6%Пропранолол222,8%--Верапамил60,7%11,5%Атенолол151,9%--Адельфан30,4%--Нифедипин283,6%--Каптоприл40,5%--15Метопролол70,9%--Амлодипин30,4%11,5%Эналаприл20,2%11,5%Бисопролол131,6%--78745,4%6549,2%1126,5%64,5%1732100%132100%Итого медикаменты:Итого гипотензивные:Всего:Анализ статистики острых отравлений подтверждает предположение о том,что особенно значимы с точки зрения клинической токсикологии антигипертензивные лекарственные препараты, включённые в стандарты оказания медицинской помощи и в перечень ЖНВЛП.

Учитывая тенденции к росту или снижениюудельного веса отдельных лекарственных средств в нозологии острых отравленийможно заключить, что наиболее значимы с точки зрения клинической токсикологии такие лекарственные средства, как атенолол, бисопролол, верапамил, метопролол, нифедипин, пропранолол и эналаприл.1.2. Фармакологические свойства гипотензивных лекарственных препаратовОбъяснение симптоматики и выбор методов анализа и способов леченияострых отравлений гипотензивными ЛС базируются на знаниях об их фармакодинамике и фармакокинетике. Также на представлениях о фармакологических свойствах антигипертензивных лекарственных средств основана интерпретация результатов лабораторной диагностики.Далеко не всегда можно найти полные и точные данные по токсикологическим свойствам препаратов, поэтому в таких случаях врач должен ориентироваться на фармакологические свойства антигипертензивных лекарственных средств.161.2.1.

Фармакология β-адреноблокаторовβ-адреноблокаторы(БАБ)–этопрепараты,блокирующиеβ-адренорецепторы. Их можно классифицировать по особенностям фармакодинамических свойств: неселективные β1- и β2-адреноблокаторы (пропранолол), селективные β1-адреноблокаторы (атенолол, метопролол, бисопролол), препараты смембраностабилизирующим эффектом (пропранолол).Воздействуя на β1-адренорецепторы в сердце БАБ уменьшают частоту и силу сердечных сокращений. Блокируя β1-адренорецепторы в юкстагломерулярныхклетках почек, БАБ снижают активность ренин-ангиотензиновой системы.β-адреноблокаторы противопоказаны при бронхиальной астме, так как ониповышают тонус бронхов, действуя на β2-адренорецепторы. Селективные β1адреноблокаторы (атенолол, бисопролол, метопролол) оказывают влияние преимущественно на сердце, в меньшей степени действуют на бронхи, меньше повышают тонус периферических сосудов и меньше влияют на уровень сахара вкрови в отличии от неселективного β-адреноблокатора пропранолола [8, 16]. Однако ни один препарат не обладает абсолютной кардиоселективностью [17].С точки зрения фармакокинетики β-адреноблокаторы различаются преждевсего по липофильности, объёму распределения и периоду полувыведения.Атенолол – гидрофильный β-адреноблокатор.

Практически не метаболизируется в печени, 85% принятой дозы выводится почками в неизменном виде, атакже в форме 2-гидроксиатенолола и атенолола O-глюкуронида. Нарушениефункции почек сопровождается увеличением T1/2 и накоплением атенолола в организме [18]. Метаболизм атенолола представлен на схеме 1.Схема 1.Метаболизм атенололаHOHOCH3OCH3NHONHCH3CH3H 2NH 2NOOатен ололOH2 -г и д р о к с и а т е н о л о л17Бисопролол - липофильное ЛС. Более 98% экскретируется почками (50%— в неизмененном виде, остальное — неактивные метаболиты), 2% — с фекалиями [18, 19].Метопролол – липофильное вещество, поэтому он быстро распределяется втканях и проходит через гистогематические барьеры [18, 19].Метаболизм метопролола происходит в печени с образованием двух активных метаболитов (схема 2).

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов. В незначительной степени выводится с мочой в неизменном виде. При нарушении функций печени и почек замедляется экскреция метаболитов [16 – 20].Схема 2.Метаболизм метопролола.HOCH3ONHCH3м етопрололH 3COHOHOCH3OCH3NHOCH3NHCH3H 3COOHHO  гид роксим етопрололО -д е з м е т и л м е т о п р о л о лПропранолол является липофильным препаратом, проникает через гистогематические барьеры, накапливается в тканях.

Подвергается глюкуронированиюв печени (99%). Подвержен энтеро-гепатической циркуляции. Экскретируетсяпочками в виде метаболитов [16 – 20].Метаболизм пропранолола происходит в печени под влиянием цитохромаP450. В этом процессе принимают участие следующие изоформы фермента:CYP1A2, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6. Пропранолол не оказывает ингибирующего или индуцирующего влияния на изоферменты цитохрома P450 [17, 18, 20].18Схема 3.Метаболизм пропранолола.CH3HONHCH3OHпропранололO1 -н а ф т о лCH3OHHONHCH3HOHONH2OOOOHпропранололгликоль4 -г и д р о к с и п р о п р а н о л о лN -д е з и з о п р о п и л п р о п р а н о л о лOHHOOO3 -(1 -н а ф т и л )-м о л о ч н а я к и с л о т аHOOOн аф ти луксусн ая ки слота1.2.2. Фармакология блокаторов кальциевых каналовБКК из группы фенилалкиламинов оказывают преимущественное действиена кардиомиоциты, снижая частоту и силу сердечных сокращений. В меньшейстепени фенилалкиламины действуют на гладко-мышечные клетки (ГМК) сосудов.