Диссертация (Химико-токсикологический анализ гипотензивных лекарственных средств при острых отравлениях), страница 2

Химико-токсикологический анализ антигипертензивных лекарственных препаратов необходим как для постановки илиуточнения диагноза, так и для контроля лечения, особенно в случае тяжёлых отравлений.Таким образом, учитывая статистику острых отравлений, необходима разработка подходов к химико-токсикологическому анализу антигипертензивных лекарственныхсредствпериферическогодействия,относящихсякβ-адреноблокаторам, блокаторам кальциевых каналов и ингибиторам АПФ.Цель исследованияРазработатьметодикискрининговогоиподтверждающегохимико-токсикологического анализа гипотензивных лекарственных средств при острыхотравлениях.Задачи исследования:1.

Провести анализ статистики острых отравлений и выбрать лекарственныевещества, имеющие наибольшую токсикологичскую значимость, рассмотретьподходыкскринингуиподтверждающемухимико-токсикологическому анализу для выбранных объектов с учётом их физико-химических свойств и особенностей токсикокинетики.2. Разработать методику скрининга гипотензивных лекарственных средств вмоче с применением метода ТСХ.3. Разработать методику скрининга гипотензивных лекарственных средств вмоче методом ГХ-МС.4. Разработать методику количественного определения гипотензивных лекарственных средств в плазме крови методом ВЭЖХ-МС/МС.65.

Апробировать разработанные методики в анализе гипотензивных лекарственных средств в биожидкостях пациентов.Научная новизна.Впервые рассмотрены и обобщены особенности анализа некоторых гипотензивных лекарственных средств (атенолол, бисопролол, верапамил, метопролол, нифедипин, пропранолол, эналаприл) при острых отравлениях методом ГХМС, составлены библиотеки масс-спектров и времен удерживания анализируемыхсоединений, их метаболитов и хроматографических артефактов. Разработаны ивалидированы методики количественного определения гипотензивных лекарственных средств в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС, имеющие широкий аналитический диапазон и применимые как для химико-токсикологическойдиагностики острых отравлений, так и для проведения терапевтического лекарственного мониторинга и исследований биоэквивалентности.

Разработанные методики отличаются простотой проведения процедуры пробоподготовки образцовбиологических жидкостей, что обеспечивает экспрессность анализа.Методология и методы исследования.В ходе выполнения работы были применены методы тонкослойной хроматографии, газовой хроматографии с масс-селективным (одноквадрупольный массдетектор) детектированием и высокоэффективной жидкостной хроматографиитандемным масс-селективным (тройной квадрупольный масс-детектор) детектированием. Статистическая обработка результатов исследования выполнялась сиспользованием прикладного программного обеспечения Microsoft Excel.Теоретическая и практическая значимость результатов исследованияРазработанные методики обнаружения и количественного определения гипотензивных лекарственных средств в биологических жидкостях человека внедрены в практическую деятельность химико-токсикологической лаборатории отделения лечения острых отравлений Научно-исследовательского института скорой помощи имени Н.В.

Склифосовского. Методика количественного определения эналаприла и эналаприлата в плазме крови человека с помощью ВЭЖХМС/МС используется для проведения терапевтического лекарственного монито-7ринга в Центре персонализированной медицины городской клинической больницы имени И.В. Давыдовского.На основании результатов исследования разработаны аналитические подходы к предварительному и подтверждающему химико-токсикологическому анализу гипотензивных лекарственных средств при острых отравлениях с использованием хроматографических и масс-спектрометрических методов анализа.

Выявлены закономерности термодеструкции и образования формилированных производных (артефактов), продуктов окисления и дегидратации исследуемых лекарственных веществ при анализе методом газовой хроматографии.Степень достоверности результатов исследования.Первичные данные, полученные в результате проведения настоящего исследования, получены при помощи современных методов анализа, являются достоверными и точными, что подтверждено в ходе проведения процедуры валидации. Использованное в работе оборудование имело действующие свидетельства оповерке и зарегистрировано в Реестре средств измерений, что позволяет считатьрезультаты исследования достоверными.Апробация работы.Основные положения работы и результаты исследования доложены на юбилейном ХХ российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2013 г.), Первой международной научной конференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации» (г.

Шымкент,Казахстан, 2013 г.), Второй международной научной конференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации» (г.Шымкент, Казахстан, 2014 г.). Апробация работы проведена на заседании кафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А.П.

Арзамасцева фармацевтического факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (2016 г.).Личный вклад автора.Автору принадлежит ведущая роль в проведении экспериментальных исследований, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично проведена разработка методики определения гипотензивных лекарственных средств8(атенолол, верапамил, нифедипин, пропранолол, эналаприл) в моче методом ТСХ,разработка методики определения гипотензивных лекарственных средств (атенолол, бисопролол, верапамил, метопролол, нифедипин, пропранолол, эналаприл) вмоче методом ГХ-МС, разработка и валидация методики определения атенолола,бисопролола, верапамила, метопролола, нифедипина, пропранолола, эналаприла иэналаприлата – методом ВЭЖХ-МС/МС. Вклад автора является определяющимна всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментальнотеоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях,докладах и внедрения в практику.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положения диссертации соответствуют формуле специальности14.04.02 фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пункту 4 паспорта специальности.ПубликацииПо материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 – визданиях из Перечня ВАК.Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтическихнаукДиссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научнойтемой ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинскими фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологическихисследований» (№ государственной регистрации 01.2.006.06352). Тема включенав план научных исследований кафедры фармацевтической и токсикологическойхимии им.

А.П. Арзамасцева «Основные направления создания и оценки качествалекарственных средств» (№ государственной регистрации 01.2.009.07145).Положения, выносимые на защиту1. Методика скрининга токсикологически значимых гипотензивных лекарственных веществ (атенолол, верапамил, нифедипин, пропранолол,9эналаприл) в моче человека при острых отравлениях с использованием метода ТСХ.2. Методика скрининга токсикологически значимых гипотензивных лекарственных веществ (атенолол, бисопролол, верапамил, метопролол,нифедипин, пропранолол, эналаприл) в моче человека при острых отравлениях с использованием метода ГХ-МС.3. Методика количественного определения токсикологически значимыхгипотензивных лекарственных веществ (атенолол, бисопролол, верапамил, метопролол, нифедипин, пропранолол, эналаприл) в плазмекрови человека при острых отравлениях с использованием методаВЭЖХ-МС/МС.4.

Методика количественного определения эналаприла и эналаприлата вплазме крови человека при острых отравлениях и при проведении терапевтического лекарственного мониторинга с использованием метода ВЭЖХ-МС/МС.Структура и объем диссертацииДиссертационная работа изложена на 112 страницах машинописного текста,состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, 6 общих выводов и списка литературы. Диссертация включает 28 таблиц, 27 рисунков и 10схем.

Библиографический список содержит 107 источников, из них 82 на иностранных языках.10ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1.Классификацияитоксикологическоезначениегипотензивныхлекарственных средствГипотензивными (антигипертензивными) называют лекарственные средства, снижающие артериальное давление и назначаемые для лечения артериальнойгипертензии. Артериальной гипертензией называют устойчивое повышение систолического и диастолического артериального давления в состоянии покоя более140 и 90 мм рт. ст. соответственно [3, 4].Классификация гипотензивных лекарственных средств (ГЛС) ввиду большого разнообразия может базироваться на разных подходах, однако, прежде всего, систематизацию следует вести с опорой на патогенез заболевания и механизмфармакологического действия [8 – 10].1. Средства, снижающие влияние симпатической нервной системы (нейротропные гипотензивные средства):1.1.

Средства центрального действия;1.2. Средства, блокирующие симпатическую иннервацию:1.2.1. Ганглиоблокаторы;1.2.2. Симпатолитики;1.2.3. α-адреноблокаторы (неселективные α-адреноблокаторы, селективныеα1-адреноблокаторы);1.2.4. β-адреноблокаторы (неселективные β-адреноблокаторы, селективныеβ1-адреноблокаторы);1.2.5. α- и β-адреноблокаторы;2. Миотропные гипотензивные средства:2.1. Донаторы NO;2.2. Активаторы калиевых каналов;2.3.