Диссертация (Химико-токсикологический анализ гипотензивных лекарственных средств при острых отравлениях)

Министерство здравоохранения Российской ФедерацииГосударственное бюджетное образовательное учреждениевысшего профессионального образованияПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ имени И.М. СЕЧЕНОВАНа правах рукописиМЕЛЬНИКОВ Евгений СергеевичХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ГИПОТЕНЗИВНЫХЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ14.04.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозияДиссертацияна соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукНаучный руководитель:доктор фармацевтических наук, профессорРаменская Галина ВладиславовнаМосква – 20161ОГЛАВЛЕНИЕСПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .............................................................................................

3ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................................... 4ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 101.1. Классификация и токсикологическое значение гипотензивныхлекарственных средств .............................................................................................. 101.2. Фармакологические свойства гипотензивных лекарственных препаратов ..

151.2.1. Фармакология β-адреноблокаторов ............................................................ 161.2.2. Фармакология блокаторов кальциевых каналов ....................................... 181.2.3. Фармакология ингибиторов АПФ ............................................................... 211.3. Токсикология антигипертензивных лекарственных средств ......................... 241.3.1.Клиническаякартинаострыхотравлений гипотензивнымилекарственными средствами .................................................................................. 241.3.2.

Терапевтические и токсические концентрации гипотензивныхлекарственных веществ и методы детоксикации ................................................ 251.4. Физико-химические свойства гипотензивных лекарственных веществ ....... 271.5. Методы лабораторного обнаружения гипотензивных лекарственных средствв биологических жидкостях человека ...................................................................... 32ВЫВОДЫ К РАЗДЕЛУ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................... 39ГЛАВА 2.

РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ СКРИНИНГА ГИПОТЕНЗИВНЫХЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ МЕТОДОМТОНКОСЛОЙНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ .................................................................. 402.1. Материалы и методы .......................................................................................... 402.1.1. Оборудование ................................................................................................

402.1.2. Растворы и реактивы .................................................................................... 402.1.3. Стандартные образцы ................................................................................... 412.1.4. Приготовление растворов и пробоподготовка ........................................... 412.1.5. Разработка хроматографической методики ...............................................

432.2. Результаты и обсуждение ................................................................................... 44ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ СКРИНИНГА ГИПОТЕНЗИВНЫХЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ МЕТОДОМГАЗОВОЙХРОМАТОГРАФИИСМАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКИМДЕТЕКТИРОВАНИЕМ ................................................................................................ 4823.1.

Материалы и методы .......................................................................................... 483.1.1. Оборудование ................................................................................................ 483.1.2. Растворы и реактивы .................................................................................... 483.1.3.

Стандартные образцы ................................................................................... 493.1.4. Приготовление растворов и пробоподготовка ........................................... 493.1.5. Разработка хроматографической методики ............................................... 523.2. Результаты и обсуждение ................................................................................... 543.2.1. Применение разработанной методики ........................................................ 66ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГИПОТЕНЗИВНЫХЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА МЕТОДОМВЫСОКОЭФФЕКТИВНОЙЖИДКОСТНОЙХРОМАТОГРАФИИСТАНДЕМНЫМ МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКИМ ДЕТЕКТИРОВАНИЕМ .....

724.1. Материалы и методы .......................................................................................... 724.1.1. Оборудование ................................................................................................ 724.1.2. Растворы и реактивы .................................................................................... 724.1.3. Стандартные образцы ................................................................................... 734.1.4. Приготовление растворов и пробоподготовка ........................................... 734.1.5.

Разработка хроматографической методики определения атенолола,бисопролола, верапамила, метопролола, нифедипина, пропранолола иэналаприла ............................................................................................................... 774.1.6. Разработка хроматографической методики определения эналаприла иэналаприлата ............................................................................................................

794.2. Результаты и обсуждение ................................................................................... 824.2.1. Валидация методики определения атенолола, бисопролола, верапамила,метопролола, нифедипина, пропранолола и эналаприла .................................... 824.2.2.

Валидация методики определения эналаприла и эналаприлата .............. 904.2.3. Применение разработанной методики определения атенолола,бисопролола, верапамила, метопролола, нифедипина, пропранолола иэналаприла ............................................................................................................... 944.2.4. Применение разработанной методики определения эналаприла иэналаприлата ............................................................................................................ 95ОБЩИЕ ВЫВОДЫ .......................................................................................................

98СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................... 1003СПИСОК СОКРАЩЕНИЙME – matrix effect – эффект матрицыMRM – multiple reaction monitoring – мониторинг множественных реакцийRSD – relative standard deviation – относительное стандартное отклонениеАПФ – ангиотензинпревращающий ферментБАБ – β-адреноблокаторБМКК – блокатор медленных кальциевых каналовВЭЖХ-МС/МС – высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемныммасс-спектрометрическим детектированиемГЛС – гипотензивные лекарственные средстваГМК – гладкомышечные клеткиГХ-МС – газовая хроматография с масс-спектрометрическим детектированиеГЭБ – гемато-энцефалический барьерЖЖЭ – жидкость-жидкостная экстракциянПКО – нижний предел количественного определенияТСХ – тонкослойная хроматографияТФЭ – твердофазная экстракция4ВВЕДЕНИЕАктуальность темыЗаболевания сердечно-сосудистой системы занимают лидирующие позициив структуре заболеваемости и смертности в Российской Федерации [1].

Артериальная гипертензия является одним из самых распространённых заболеваний сердечно-сосудистой системы [2]. Для лечения данной патологии существует большое количество лекарственных препаратов [3, 4], многие из которых включены вПеречень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и широко доступны населению [5].Больные нередко нарушают дозировку и кратность приёма гипотензивныхпрепаратов, что часто приводит к острым отравлениям. Встречаются также иумышленные отравления антигипертензивными лекарственными средствами (попытки суицида, криминальные случаи).В среднем по статистике острых отравления гипотензивными средствамисредней тяжести, тяжёлые и крайне тяжёлые составляют 5% от всех отравлений и11% от отравлений лекарственными средствами, причём ежегодно наблюдаетсяувеличение доли отравлений гипотензивными лекарственными средствами.

Вструктуре заболеваемости заметное место занимают лекарственные препараты,относящиеся к группам β-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевыхканалов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Летальность составляет до 6,5%, причем наиболее опасны в данном случае отравления верапамилом [6, 7].Действуя через разные механизмы, антигипертензивные препараты вызывают ряд эффектов в сердечно-сосудистой системе.

Помимо снижения артериального давления, некоторые лекарственные средства обладают антиаритмическим иантиангинальным действием. Ввиду сходства симптоматики при острых отравлениях различными гипотензивными лекарственными средствами точная диагностика острых отравлений только по клиническим проявлениям практически непредставляется возможной. Особенности фармакологических и токсикологических свойств обуславливают наличие множества частных методов детоксикации5при отравлениях различными гипотензивными лекарственными веществами, поэтому для оказания квалифицированной медицинской помощи требуется точноеустановлениепричиныинтоксикациинаосноверезультатовхимико-токсикологического анализа.Гипотензивные лекарственные препараты разнообразны как по механизмудействия, так и по химическому строению, что усложняет лабораторную диагностику отравлений этими веществами.