Диссертация (1141269), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Применяются как антиаритмические и гипотензивные средства. Дигидропиридиновые БКК оказывают преимущественное действие на ГМК артерий и меньше действуют на кардиомиоциты, расширяют просвет сосудов, вследствие чегоартериальное давление снижается. Возможно развитие рефлекторной тахикардии.Применяются как гипотензивные и антиангинальные лекарственные средства [9,11, 21].Нифедипин. При приеме внутрь быстро и полностью всасывается. Интенсивно метаболизируется в печени, около 80% принятой дозы выводится почкамив форме неактивных метаболитов. Слабо проникает через гистогематичекие барьеры.
Нарушение функции печении ведёт к накоплению нифедипина в организме с19увеличением периода его полувыведения. Время достижения максимальной концентрации, продолжительность и выраженность гипотензивного эффекта сильнозависят от лекарственной формы и способа применения, так, при приёме внутрьдействие препарата наступает через 30-60, а для сублингвалиных лекарственныхформ оно составляет порядка 5-10 минут. [18].Схема 4.Метаболизм нифедипина.HH 3CNCH3OOH 3CCH3OONOH 3CN2CH3OH 3CONCH3OHH 3COONOCH3OH 3COниф едипинONO22дегидрониф едипин2 ,6 - д и м е т и л - 5 - м е т о к с и к а р б о н и л 4 -(2 -н и т р о ф е н и л )п и р и д и н -3 карб он овая ки слотаOHH 3CH 3CNNOOOOHH 3CH 3COOONOONO2 -г и д р о к с и м е т и л -6 -м е т и л -5 -м е т о к с и к а р б о н и л -4 -(2 -н и т р о ф е н и л )п и р и д и н 3 -к а р б о н о в а я к и с л о т а222 -г и д р о к с и м е т и л -6 -м е т и л -5 -м е т о к с и к а р б о н и л -4 -(2 -н и т р о ф е н и л )п и р и д и н 3 -к а р б о н о в а я к и с л о т а - -л а к т о нВерапамил.
После приема внутрь всасывается более 90% дозы, однакобиодоступность вследствие эффекта первого прохождения через печень не превышает 30%. Проникает через гистогематические барьеры. При длительномприеме верапамила понижается клиренс и повышается биодоступность. На фонетяжелого нарушения функции печени плазменный клиренс уменьшается на 70% иT1/2 увеличивается до 14–16 ч.
Метаболизм верапамила представлен на схеме 5[18, 19].20Метаболизируется в печени с образованием норверапамила, обладающего20% гипотензивной активности верапамила, и 11 других метаболитов (определяются в следовых количествах), в том числе О-дезметил-производные верапамила(№1, 2, 3, 4 на схеме 5), О-дезметилнорверапамила (№5), 2-(3,4-диметоксифенил)5-(метилмамино)-2-(пропан-2-ил)пентаннитрил (№6), 2-(3,4-диметоксифенил)-Nметилэтанамин (№7).Схема 5.Метаболизм верапамила.H 3CNCH3CH3CH3NOH 3COO1H 3CCH3HONCH3CH3NOHH 3COO2H 3CCH3NCH3CH3CH3NOHOOCH3O3H 3CCH3ONCH3CH3CH3CH3NOH 3CNOCH3OCH3CH3Oверапам илOCH3CH3CH3NHO6CH3CH3CH3HNOH 3CNCH3CH3CH3NOO7H 3CO4CH3OHH 3CONCH3CH3CH3NHOH 3COOH 3CNCH3CH3NHOH 3COOH5OCH3норверапам илOCH3CH3211.2.3.
Фармакология ингибиторов АПФИнгибиторы АПФ предотвращают образование ангиотензина II, тем самымуменьшается влияние ренин-ангиотензиновой системы на тонус сосудов, наблюдается их расширение, устраняется инактивирующее влияние АПФ на брадикинин, оказывающий сосудорасширяющее действие [8, 9].Эналаприл. После введения внутрь всасывается около 60% (независимо отналичия пищи в ЖКТ). Эналаприл является пролекарством, подвергается биотрансформации в печени с образованием активного метаболита — эналаприлата(схема 6). Эналаприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ, проникает через плаценту.
Экскретируется преимущественно почками(до 40% выводится в виде эналаприлата). В течение 24 ч элиминируется до 90%введенного количества. Понижение АД проявляется через 1 ч после приема, достигает максимума к 6 ч и продолжается в течение 1 суток. У некоторых больныхдля достижения оптимального уровня АД необходима терапия на протяжении нескольких недель [18, 22].Схема 6.Метаболизм эналаприла.H 3COHOOOCH3CH3NNNHNHOOэналаприлOHOOOHэналаприлатОсновные фармакокинетические параметры исследуемых ГЛС приведены втаблице 4 [8, 9, 18, 19, 23].23Таблица 4.Основные фармакокинетические показатели исследуемых гипотензивных препаратов.ЛекарственноеБиодоступ-веществоностьАтенололПропранололTCmax, чСтерапевтич.,t1/2, чмкг/млСвязь сVd,Cl,белкамил/кгмл/мин/кг50%2-40,41-0,876-76-16%0,5-1,5230-40%1-1,5 (6 для пролон-0,05-1,002-5 (10 для про-90-95%3-510-20гированной формы)лонгирован-нойформы)Бисопролола80-90%2-40,01-0,069-1230%2,93-4Метопролол40-50%1-20,03 – 0,283-712%5,515Нифедипин40-60%0,5 (15 мин для суб-0,017-0,072-690%0,870,05-0,52,8-7,490%2-610-200,01-0,052 (эналаприл)50-601,72лингвальных форм)Верапамил20-35%1-2 (5-9 для пролонгированных форм)Эналаприл53-74%1 (эналаприл)4 (эналаприлат)11-38 (эналаприлат)241.3.
Токсикология антигипертензивных лекарственных средств1.3.1. Клиническая картина острых отравленийгипотензивнымилекарственными средствамиПри передозировке гипотензивных лекарственных средств из разныхгрупп клиническая картина острого отравления наблюдается схожая, имеются лишь небольшие различия в симптоматике, опираясь на которые, тем неменее, трудно точно установить токсикант [6].β-адреноблокаторы при передозировке могут спровоцировать снижение артериального давления вплоть до коллапса, брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, бронхоспазм, гипогликемию.В связи с проникновением через ГЭБ и воздействием на центральныеадренорецепторы возможны неврологические нарушения. Головокружение,слабость, оглушение с расстройством ориентации и памяти, нарушения зрения.
Отмечают миоз с сохраненной реакцией на свет, сухость слизистых, пригипергидрозе кожного покрова, гипотермию, снижение перистальтики кишечника [6, 18, 24, 25, 26].Блокаторы кальциевых каналов. Токсичность проявляется, преждевсего, действием на сердечно-сосудистую систему. Наблюдается резкое снижение артериального давления за счет падения периферического сосудистогосопротивления – первичный токсикогенный коллапс. Препараты обладаюткардиотоксическим эффектом, причём, если при терапевтическом применении нифедипин действует в основном на гладкомышечные стенки сосудов, аверапамил – на сердечную мышцу, то при передозировки это различие исчезает и оба препарата действуют как на сосуды, так и на сердце. Развиваютсясинусовая брадикардия, нарушения внутрижелудочковой проводимости,вплоть до полной A-V блокады, возможна остановка сердца.
Одновременноотмечаются оглушение, сопорозное состояние, судороги, кома с остановкойдыхания. Иногда развиваются парез кишечника и олигурия [6, 18, 24, 25, 27].Ингибиторы АПФ. Отмечается снижение артериального давления засчет падения сосудистого периферического сопротивления − первичный ток-25сикогенный коллапс. При этом развиваются брадикардия, состояние оглушения, олигурия, метаболический ацидоз.У многих больных могут иметь место отечность лица, боль в горле.Препараты данной группы способны вызывать ангионевротический отёк, который предположительно формируется при участии брадикининзависимогомеханизма [6, 18, 24, 25].1.3.2.
Терапевтические и токсические концентрации гипотензивныхлекарственных веществ и методы детоксикацииТерапевтические и токсические концентрации [18, 28, 29, 30] исследуемых веществ в плазме крови имеют большое значение как в клиническомплане, так и для разработки методики лабораторной диагностики острых отравлений гипотензивными препаратами.Таблица 5.Терапевтические и токсические концентрации гипотензивныхлекарственных веществ в плазме кровиЛекарственноеТерапевтическаяТоксическаявеществоконцентрация, мкг/млконцентрация, мкг/млМетопролол0,03 - 0,281,00 - 20,00Пропранолол0,05 - 1,002,00Бисопролол0,01 - 0,06нет данныхАтенолол0,41 - 0,873,00 - 30,00Нифедипин0,070,17Верапамил0,04 - 0,501,00 - 4,000,28 (норверапамил)Эналаприл0,01 - 0,050,10Из данных таблицы 5 видно, что концентрации ГЛС в плазме крови приострых отравлениях на 1-3 порядка выше, чем при их терапевтическом приёме, что позволяет различать эти случаи после определения концентрации вещества в плазме.
Следует также учитывать, что данные о токсических кон-26центрациях ГЛС могут сильно различаться, так как во многих случаях приводятся результаты анализа единичных случаев острых отравлений. Ввидуиндивидуальных особенностей фармакокинетики, фармакодинамики, токсикокинетики у каждого пациента токсические концентрации исследуемых веществ в плазме крови также могут сильно различаться. В некоторых случаяхтоксические концентрации для одного субъекта могут соответствовать терапевтическим значениям у другого человека и наоборот. Также на фоне активной детоксикационной терапии концентрация в плазме может оказатьсязначительно ниже, поэтому важно, чтобы аналитический диапазон методикипозволял определять как терапевтические, так и токсические концентрацииГЛС. Данный подход обеспечивает обнаружение нативного вещества как прималой экспозиции токсиканта, так и в отдаленные периоды времени, когдазначительная часть токсической дозы уже была элиминирована.На первое место при оказании медицинской помощи выходят реанимационные мероприятия, направленные на поддержание витальных функций.Для устранения гипотензии проводят инфузионную терапию (увеличениеобъёма циркулирующей крови).
Для поддержания артериального давлениявводят вазопрессорные средства (допамин, норадреналин, адреналин, добутамин). При брадикардии используют атропин и катехоламины. Необходимоподдерживать проходимость дыхательных путей [6]. Дальнейшее медицинское пособие включает в себя общие методы детоксикации в максимально короткие сроки. Независимо от фармакологической группы препарата проводитсяпромывание желудка и энтеросорбция. При отравлении пролонгированнымилекарственными формами необходим кишечный лаваж. Он предотвращаетмедленные высвобождение препарата из таблеток и капсул с модифицированным высвобождением, тем самым купируется поступление токсиканта в кровоток в течение длительного времени [6, 25].Ввиду различия фармакинетических и токсикологических свойств ГЛСпомимо общих детоксикационных мероприятий возможно применять и частные методы лечения, однако, их назначение возможно только после установ-27ления токсиканта путём химико-токсикологического анализа.
Например, приотравлениях БКК показано введение солей кальция (хлорида или глюконата),которые вступают в конкурентный антагонизм с токсикантами [31].Антидотом при отравлениях β-адреноблокаторами считается глюкагон,которые посредством активации аденилатциклазы увеличивает поступлениекальция в ГМК, что приводит к вазоконстрикции и повышению автоматизмав кардиомиоцитах.Положительный эффект при отравлении БКК и β-адреноблокаторамиоказывает введение смеси инсулина и глюкозы [6, 25, 32].Гемодиализ как метод интенсивной детоксикации эффективен толькопри отравлениях атенололом (наименьший объём распределения, низкаясвязь с белками плазмы) и эналаприлом (относительно низкая связь с белками плазмы) [6, 25].Нифедипин может быть инактивирован с помощью непрямого окислениякрови [6], так как продукты его окисления являются неактивными метаболитами (схема 4).При отравлениях ингибиторами АПФ рекомендовано проведение форсированного диуреза [25].Таким образом, несмотря на сходство симптоматики и наличия общихподходов к детоксикации при отравлениях ГЛС из различных групп эффективность лечения зависит от результатов химико-токсикологического анализа, позволяющего точно установить причину отравления и выбрать специфические для каждого случая лечебные мероприятия.1.4.Физико-химическиесвойствагипотензивныхлекарственныхвеществДля разработки эффективной биоаналитической методики определенияГЛС в биологических жидкостях необходимо учитывать физико-химическиесвойства исследуемых веществ.28Важнейшими свойствами ЛС, которые учитываются при выборе способа пробоподготовки, являются величины, характеризующие их растворимость и полярность.
Физико-химические свойства ГЛС приведены в таблице6. В некоторых случаях отдельно указаны свойства солей и свободных оснований [6, 18, 28, 29, 24, 33].Таблица 6.Физико-химические свойства гипотензивных лекарственных средствM,Веществог/мольПропранолола гид-259,3*рохлоридLog Pt°пл, °CpKa (октанол/вода)96*;9,51,2Растворим 1:20 вводе163-164иэтаноле,слабо растворим в*хлороформе, прак-CH3HONHРастворимостьтически не раство-CH3рим в эфире, бен-Oзоле, и этилацетате.Метопрололатар-трат267,4*1209,71,9Оченьхорошорастворим в воде,*растворим в спирте,HOхлороформе,CH3OпрактическиNHCH3растворим в эфире.OH 3Cне-29M,Веществог/мольБисопролола фума- 325,5 *Log Pt°пл, °CРастворимостьpKa (октанол/вода)1009,572,15ратЛегко растворим вводе, хлороформе,этаноле, метаноле.*HOCH3ONHCH3H 3COCH3OАтенолол266,3146-1489,60,23Легко растворим вводе и изопропа-HOCH3Oноле, легко рас-NHCH3творим в метаноле,H 2NOрастворимвуксусной кислотеидиметилсуль-фоксиде,оченьмало растворим вацетоне и диоксане, практически нерастворим в ацетонитриле, этилацетате, хлороформе.30M,Веществог/мольНифедипин346,3Log Pt°пл, °CpKa (октанол/вода)172-174-2,2NCH3OCH3римONOне-умеренно раство-OH 3COПрактическирастворим в воде,HH 3CРастворимость2вэтаноле,растворим в ацетоне и хлороформе.Верапамила гидро- 454,6 *138,5-хлорид140,58,93,8Растворим в воде,легко растворим вметаноле, умерен-*ноH 3CNCH3растворимвспирте.H 3CNCH3OCH3OCH3OOCH3Эналаприла малеат*376,5*143144,52,45Умеренно растворим в воде, легкорастворим в мета-H 3CO2,97ноле, практическиOCH3не растворим в ме-NNHOOHOтиленхлориде.Растворяетсявразбавленных растворах щелочей.* – для вещества в форме основания.31Отрицательный десятичный логарифм константы распределения в системе октанол-вода (logP) является условной мерой полярности веществ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
