Диссертация (Грипп, ОРВИ у беременных - особенности течения и патогенетические механизмы формирования осложнений беременности), страница 16

С учетом полученных данных резкое повышение концентрации важнейшего цитокина воспаления ИЛ-б в сыворотке крови в остром периоде гриппаА(Н1Х1)рдт09, превышающего в десятки раз уровень контрольных значений, свидетельствует о прогностическом значении данного цитокина при гриппе у беременных. В настоящее время не вызывает сомнения, что рассматривать течение гриппа у беременных невозможно без анализа его осложнений в виде 98 вирусно-бактериальной пневмонии.

Данное положение обусловлено тем, что многолетняя история развития медицины и значительное количество современных исследований показывают, что на фоне гриппа риск развития пневмонии возрастает в десятки раз ~1, 3, 61. При развитии пневмонии на фоне гриппа иммунной системе приходится реагировать на два патогенных возбудителя, что имеет свои особенности и требует дальнейшего изучения. В настоящем исследовании анализировалось соотношение уровня различных цитокинов с особенностями клинического течения и выраженностью токсического синдрома у беременных с гриппом А(Н1М)рйп09, осложненным пневмонией, по данным корреляционного анализа.

В Таблице 14 представлены результаты корреляционного анализа между уровнем различных цитокинов в острой фазе пневмонии и длительность сохранения различных ее симптомов. Рассматривая механизм поддержания лихорадочной реакции у больных гриппом 1п м~о за счет цитокинов, следует отметить, что определить его в полной мере достаточно сложно в связи с тем, что один цитокин может влиять на другой с дальнейшим его участием в той или иной биологической реакции.

В то же время не вызывает сомнения, что экзо генные пирогены, содержащиеся в мембране и протоплазме микробных агентов, активируют клетки макроорганизма (в основном макрофаги), которые принимают участие в выработке ИЛ-1, ФНО и ИНФ-у. Эти цитокины участвуют в выработке и активации ИЛ-б — основного медиатора, воздействующего на терморецепторы, расположенные в преоптической области гипоталамуса.

Как следует из Таблицы 14, именно ИЛ-б находится в наибольшей прямой зависимости с длительностью сохранения лихорадки (г=0,72), в то время как величина взаимосвязи других цитокинов с длительностью сохранения повышенной температуры оказалась менее значительной. При ИЛ-1р составила 0,58, ИЛ-4 — 0,43, ИЛ-8 — 0,27, ФНΠ— 0,62. С учетом полученных данных ИЛ-6 можно в определенной степени рассматривать в виде 99 специфического маркера, определяющего длительность лихорадочного состояния. Важно отметить, что цитокины понижают чувствительность тепловых рецепторов и повышают холодовых, что расценивается больными как приступы озноба.

Таблица 14 Структура и выраженность корреляционных зависимостей между уровнем цитокинов и длительностью сохранения клинических симптомов пневмонии " - достоверность корреляционной зависимости (р<0,05) Жалобы на слабость, которые сопровождают большинство заболеваний, в том числе и грипп, следует расценивать как увеличение потребности в отдЫхе, не пропорциональном уровню активности. Данный симптом у больных не проходит в состоянии покоя и сопровождается снижением концентрации внимания, нарушением кратковременной памяти.

Длительность сохранения данного симптома у больных гриппом беременных находилась в достоверной прямой корреляционной зависимости с ИЛ-1р (г=0,56), ИЛ-6 (г=0,68) и ФНО-а (г=0,73). Согласно современным представлениям, механизм длительного сохранения слабости возможен за счет изменения соотношения юо мозговых медиаторов, в частности, роста серотонина гипоталамуса, обусловленного обратным захватом серотонина и норадреналина под влиянием ФНО и ИЛ- Ц3, снижения синтеза дофамина в таламусе и гиппокампе. Важно отметить, что увеличение ИЛ-б приводит к нарушению архитектуры сна, что способствует нарастанию и сохранению слабости. Кашель — уникальный защитный механизм, который обеспечивает эвакуацию секрета и патологических агентов из органов дыхания.

Инициируют кашл евой рефлекс периферические кашлевые центры, расположенные на протяжении всего респираторного тракта. Как следует из представленной таблицы, длительность его сохранения характеризовалась разнообразными корреляционными зависимостями с уровнем цигокинов. В частности, с ИЛ-4, ФНО-а и ИНФ-у они были отрицательными, в то время как с ИЛ-1р, ИЛ-6 и ИЛ-8 — положительными. В целом, с учетом полученных данных, можно констатировать, что длительность сохранения кашля в значительной мере определяется соотношением уровня таких цитокинов как ФНО-а, ИЛ-4 и ИЛ-8.

По результатам корреляционного анализа длительность болевых ощущений при кашле находилась в тесной корреляционной зависимости с основными провоспалительными гормонами ИЛ-Ц) (г=0,71), ИЛ-б (г=О,б9) и ФНО (г=О,б8). Данные корреляционные зависимости носили разноплановый характер и не имели достоверной взаимосвязи с длительностью сохранения болевого синдрома. Изложенные выше данные посвящены взаимосвязи отдельных признаков воспаления у беременных с пневмонией и уровнем цитокинов. В данном случае можно говорить о локализованном процессе, когда организм прилагает огромные усилия для предотвращения генерализации процесса.

Выход за пределы воспалительного очага медиаторов, ферментов и цитокинов крайне нежелателен, так как они способны за счет аутокатализации и возникновения каскадных реакций сделать «очагом воспаления» целый организм. Данное состояние клиницисты часто обозначают как «синдром системного воспалительного ответ໠— ССВО (ЯИБ - Яуз1еппс шйапппа1огу гезропзе зупйоте). В нашем исследовании пневмония сопровождалась синдромом системного воспалительного ответа (ССВО) в 75,7% (103 чел.).

Основные критерии ССВО представлены в Таблице 15. Как видно из таблицы, при ССВО у беременных с пневмониями при гриппе А(Н1Х1)рдт09 оказался неинформативным уровень лейкоцитов, количество которых колебалось от 1,8х10"/л до 31,7х10'/л, однако средние значения регистрировались в пределах нормы и не имели статистической значимости.

У 25 (75,8%) беременных с ССВО регистрировалась лейкопения 3,1х10 /л +0,35, у 5 (15,1%) гиперлейкоцитоз 27,7х10~/л+0,45, только у 3-х человек — нормоцитоз. Для системного воспаления у беременных при тяжелой пневмонии характерны тахикардия и тахипноэ. Количество незрелых форм нейтрофилов при ССВО в 2,1 раза больше, чем при отсутствии системного воспаления. Таблица 15 Основные критерии ССВО при пневмонии у беременных гриппом А(Н1Х1)рдт09(М+т) * - достоверность различий (р<0,05) юг ~~ - информативность среднего уровня лейкоцитов при оценке выраженности ССВО оказалась не информативной у беременных с гриппом в связи с высоким вариационным разбросом от 1,8х10~/л до 31,7х10'/л Важно отметить, что по данным корреляционного анализа выраженность показателей ССВО находилась в достоверной взаимосвязи с уровнем прокальцитонина, в связи, с чем он может использоваться в качестве косвенного критерия оценки выраженности ССВО.

В Таблице 16 представлены корреляционные соотношения между отдельными признаками ССВО и уровнем цитокинов. Таблица 16 Структура корреляционных зависимостей между уровнем цитокинов и отдельными признаками синдрома системной воспалительной реакции у беременных с гриппомА(Н1Х1) рот09, осложненным пневмонией Величина корреляционной зависимости с уровнем цитокинов Критерии ССВР ИЛ-1р ИЛ-4 ИЛ-б ИЛ-8 ФНО-а 0,78* -0,61* 0,59* 0,47 0,63* 0,58* Температура С 0,31 0,77"' 0,73* -0,68* -0,66* -0,22 0,54* ЧСС 0,59"' 0,67"' 0,76* 0,34 0,36 0,63* 0,69* ЧДД Лейкопения, 0,64* 0,47 -0,31 -0,32 0,38 0,26 0,18 10/л Незрелые формы нейтрофилов Прокальцитонин 0,56* -0,18 0,62* 0,73~ 0,72* -0,31 0,21 0,66* 0,72"' 0,76" 0,26 0,34 0,31 0,38 * - достоверность корреляционной зависимости (р<0,05) Как видно из представленной таблицы, с прокальцитонином, имеющим по нашим данным, большое значение в развитии вирусно-бактериальной пневмонии, обнаружилось 3 достоверных корреляции, зависимость с ИЛ-8— 0,72, ФНО-а — 0,76 и ИЛ-6 — 0,66.

юз Анализируя представленные в Таблице 16 данные, в первую очередь, следует отметить, что на фоне С С ВО достоверные корреляционные зависимости между уровнем цитокинов и отдельными проявлениями ССВО обнаруживались значительно чаще, чем при анализе отдельных признаков воспаления, не достигших генерализованного процесса. Так, с чувством слабости у беременных женщин на фоне пневмонии коррелировало содержание трех цитокинов: ИЛ-1р, ИЛ-б и ФНО-а, в то время как в формировании одышки на фоне ССВО принимали участие пять цитокинов: ИЛ- Ц3 (г=0,76), ИЛ-4 (г=0,34), ИЛ-6 (г=0,36), ИЛ-17 (г=0,59) и ФНО (г=0,69). Аналогичные результаты обнаруживались с наличием тахикардии.

Существование данного признака ССВО но данным корреляционного анализа было связано с уровнем ИЛ-1р (г=0,73), ИЛ-4 (г=-0,68), ИЛ-б (г=-0,66), ИЛ- 17(г=0,61), ФНО-а (г=0,77) и ИНФ-7(г=0,54). Аналогичные результаты обнаруживались с температурной реакцией, количеством незрелых форм нейтрофилов. Наглядно выявленные взаимосвязи цитокинов с сохранением отдельных симптомов пневмонии и признаков ССВО иллюстрирует Рисунок 6. Как вмдно из представленного рисунка, в формировании слабости при отсутствии ССВО принимали участие, по данным корреляционного анализа, (наличие достоверной корреляции) четыре цитокина: ИЛ-1р (г=0,58), ИЛ-6 (г=0,72), ИЛ-4(г=-0,76) и ФНО-а(г=0,73), в то время как при наличии ССВО в развитии тахикардии были задействованы пять цитокинов, это ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-б, ФНО-а и ИНФ-у. Интересное отличие можно отметить в уровнях ИЛ-1р и ИЛ-4 при наличии и отсутствии ССВО.

Хорошо известно, что ИЛ-1р является ключевым агентом в регуляции воспалительного процесса. Он вырабатывается активированными макро фатами, астроцитами, нейтрофильными лейкоцитами, эндотелиоцитами. Интерлейкин ИЛ-4 принадлежит к противовоспалительным цитокинам.

Противовоспалительный эффект цитокинов связан с их возможностью активировать клетки иммунной 104 системы, способствовать их дифференцированию, стимулировать выработку иммуноглобулинов, обеспечивать адгезию и хемотаксис фагоцитов. Как видно из рисунка, величина корреляционной зависимости основного противовоспалительного цитокина ИЛ-1~ с наличием слабости у беременных, больных пневмонией, при отсутствии ССВО составила 0,58, в то время как при наличии ССВΠ— 0,73, что указывает на более выраженное влияние на организм. В то же время корреляция с противовоспалительным ИЛ-4 была существенно выше при отсутствии ССВО и составила 0,7б, тогда как 0,52 при его наличии. Полученные данные убедительно показывают снижение функции противовоспалительного цитокина ИЛ-4 у женщин с наличием гинерализации воспалительного процесса с последующим развитием ССВО. 105 Рис.

6. Структура и выраженность корреляционных взаимосвязей уровня цитокинов с наличием слабости у больных пневмонией и наличием тахикардии при формировании ССВО Представленные выше данные убедительно свидетельствуют о том, что описание свойств цитокинов в живом организме представляет значительные сложности. В частности, это обусловлено тем, что одни и те же цитокины способны вызывать различные биологические эффекты.