Диссертация (Грипп, ОРВИ у беременных - особенности течения и патогенетические механизмы формирования осложнений беременности), страница 17

Эффект двух цитокинов может оказаться намного больше, чем эффект одного цитокина. С 10б другой стороны, цитокины могут подавлять эффекты друг друга, а выработка одного приводить к продукции другого, т.е. развитию каскадной реакции. Таким образом, охарактеризовать цитокиновый статус, характерный для какой-либо нозологической формы заболевания, представляет значительные сложности. В связи с указанным, на заключительном этапе исследования для оценки цитокинового профиля у беременных с наличием гриппа без осложнений и осложненным пневмонией, мы воспользовались следующим подходом.

В Таблице 17 отражена структура корреляционных соотношений между отдельными цитокинами в острой фазе заболевания гриппом у беременных, Представленные в таблице данные обрабатывались следующим образом. Находилась сумма всех достоверных значений корреляции по абсолютной величине для каждого из цитокинов со всеми остальными по формуле: П 5„= „'Гх„, где и — количество цитокинов, х; — значение корреляции цитокина1 с 1 3'. Так, например, сила взаимодействия ИЛ-1р составила 2,9б уел.ед, ИЛ-4— 3,48 усл.ед, ИЛ-б — 2,77 уел.ед, ИЛ-8 — 27,5 уел.ед, ИЛ-17 — 2,85 уел.ед, ФНО- а — 3,5 уел.ед и ИНФ-7 — 3,1, Как следует из представленной записи, по выраженности взаимодействия в поддержании воспалительного процесса в организме беременной с гриппом, не осложненным пневмонией, первое место занимает ФНО-а с показателем в 3,5 уел.ед, второе место ИЛ-4 с 3,48 уел.ед, третье— ИНФ-7 с силой влияния 3,1 уел.ед.

Последующие шесть по силе взаимодействия занимают ИЛ-1р, ИЛ-17, ИЛ-б и ИЛ-8. 107 Таблица 17 Корреляционная матрица, отражающая структуру и выраженность зависимостей между отдельными цитокинами у беременных с гриппомА(Н11Ч1)рйт09, не осложненном пневмонией Величина корреляционной зависимости с уровнем цитокинов Цитокины ИЛ-4 ИЛ-6 ИЛ-8 ИЛ-17 ФНО-а - 0,51~ 0,54~ 0,68~ ИЛ-1 р 0,39 0,36 0,48 -0,62" -0,51" 0,76" 0,62" -0,48 0,29 0,54* 0,61* О,бб* ИЛ-6 -0,33 0,29 0,34 0,61"' -0,62* -0,48 -0,58~ ИЛ-8 ИЛ-17 -О,ЗЗ -0,22 0,39 -0,58* 0,36 0,61 0,46 0,39 0,68~ 0,66~ 0,72~ ФНО-а -0,22 0,76 0,46 0,72~ 0,48 0,62 0,34 0,39 * - достоверность корреляционной зависимости (р<0,05) Ранжируя полученные данные по убыванию, получаем запись вида 1.

ФНО-а > ИЛ-4 >ИНФ-7> ИЛ-1р > ИЛ-17 > ИЛ-6 > ИЛ-8 (1) Аналогичным образом были обработаны данные корреляционного анализа взаимодействия цитокинов при наличии пневмонии у больных гриппом беременных женщин и получено выражение 2. ИЛ-1р > ФНО-а >ИЛ-б > ИЛ-4 >ИНФ-7 > ИЛ-8 > ИЛ-17 (2) Как следует из представленной записи, распределение цитокинов по силе взаимодействия при наличии пневмонии у беременных существенно отличается от изолированного течения гриппа. Наиболее наглядно выявленные изменения отражает Рисунок 7. Рассматривая особенности в структуре взаимодействия цитокинов при развитии на фоне гриппаА(Н1Х1)рдп109 пневмонии, в первую очередь, следует остановиться на изменениях в первых трех позициях ранжированного ряда (Рис.7). 108 Рис.

7. Изменения в структуре взаимодействия цитокинов при развитии пневмонии на фоне гриппа у беременных 1 — ранжированный по выраженности ряд взаимодействия цитокинов у беременных с гриппом А(Н1М1)дпт09 11 — ранжированный по выраженности ряд взаимодействия цитокинов при развитии на фоне гриппа А(Н1Х1к1гп09 пневмонии 109 Как видно из рисунка, при развитии пневмонии ФНО-а, занимающий первое место по силе взаимодействия при гриппе, перемещается на второе место, ИЛ-4 — с второй на четвертую позицию, ИНФ вЂ” с третьей на пятую.

В то же время на фоне пневмонии по силе взаимодействия первую позицию занимает ИЛ-1р, вторую — ФНО-а и третью — ИЛ-6. Смену позиций ФНО-а и ИЛ-1р можно объяснить следующим образом. Согласно имеющимся данным, ФНО-а является одним из важнейших факторов защиты организма от внутриклеточных паразитов и вирусов. В связи с вышеуказанным, до развития пневмонии он по праву занимает первое место в ряду по силе взаимодействия цитокинов.

С другой стороны, за счет присоединения к воспалению бакгериального агента ФНО-а стимулирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, вызывая их перемещение вверх на 2-3 позиции. Интересно отметить перемещение ИЛ-4 со второй позиции на четвертую при развитии пневмонии. Как следует из Рисунка 7, при гриппе ФНО-а и ИЛ-4 занимают первую и вторую позиции, имея практически сопоставимые значения по силе взаимодействия, но обладая разными эффектами (ФНО-а провоспалительный, а ИЛ-4 — противо воспалительный).

На фоне изолированного течения гриппа они как бы нивелируют эти эффекты, не позволяя активироваться бактериальному агенту и, как следствие, развиться пневмонии. Однако при развитии пневмонии противовоспалительное действие начинает снижаться и данный цитокин перемещается на четвертую позицию вниз. При анализе Рисунка 7 можно также отметить существенное перемещение ИЛ-6 с шестой позиции при гриппе на третью вверх при развитии пневмонии. Механизм этого перемещения объяснить достаточно сложно.

Согласно существующим данным, он является чувствительным, хотя и неспецифическим маркером болезни. В сыворотке здорового человека его содер>кание ниже определяемости. С одер>кани е его повышается прямо пропорционально степени повреждения, что в какой-то степени объясняет его перемещение на две позиции вверх в рамках ранжирования ряда взаимодействия гормонов. Суммируя изложенное выше, можно констатировать, что предложенный подход к оценке цитокинового статуса больных позволяет разграничивать его особенности в рамках различных нозологических форм болезни, что невозможно сделать при стандартном подходе.

Резюме. Данный раздел исследования был посвящен комплексному исследованию цитокинового статуса беременных с различными формами тяжести гриппа А(Н1Х1)рйп09 в острый период и реконвалесценции. Определение цитокиноы в периферической крови больных и здоровых беременных выполнялись на тестовых наборах одного и того же производителя одной и той же серии.

В ходе выполнения работы нами выявлена стадия компенсаторного реагирования иммунной системы с повышением концентрации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. В ходе исследования установлена активация Т-клеточного звена иммунитета, о чем свидетельствует достоверное повышение концентрации ИНФ-7, ИЛ-8, 11 -ЦЗ,ИЛ-17, которые являются основным звеном в иммунной защите при гриппе с повышением клеточно-опосредованного иммунитета, активацией моноцитарно-макрофагального звена. У беременных с гриппом А(Н1Х1)рйп09 в остром периоде обнаруживалась реакция иммунокомпетентных клеток с повышением медиатора гуморального иммунного ответа ИЛ-6 и уровня ИЛ-4, как противовоспалительного цитокина.

С учетом установленной динамики можно констатировать, что при тяжелой форме гриппа А(Н1Х1)рйп09 может произойти декомпенсация иммунных нарушений, истощение компенсаторных возможностей Т- лимфоцитов, прогрессирование тотальной лимфоцитопении, на фоне которых 111 развивается дисбаланс цитокинового ответа, что при прогрессировании болезни может усилить патологические изменения и привести к развитию «цитокинового шторма» и летальному исходу. По нашим данным, развитию летального исхода предшествуют: резкое снижение противовоспалительного цитокина ИЛ-4 или его отсутствие, снижение продукции ИЛ-17, ИНФ-у до нулевых значений, превышение уровня ИЛ-6 в бО раз, повышение концентрации ФНО-а в 3 раза.

Особо следует остановиться на прогностической динамике определения ИЛ-17 у беременных гриппом А(Н1М1)рйп09. По нашим данным, уровень ИЛ-17, превышающий контрольные показатели в 5 раз с дальнейшим увеличением его концентрации, свидетельствует о благоприятном течении гриппа.

Увеличение уровня ИЛ-17 не более, чем в 2 раза от контрольных значений с тенденцией его снижения в динамике болезни является косвенным показателем тяжелого течения гриппа. Отсутствие ИЛ-17 в сыворотке крови в остром периоде гриппа является прогностическим неблагоприятным признаком летального исхода.

Важно отметить, что описание свойств цитокинов в живом организме представляет значительные сложности. В частности, это обусловлено тем, что одни и те же цитокины способны вызывать различные биологические эффекты. Эффект двух цитокинов может оказаться намного больше, чем эффект одного цитокина.

С другой стороны, цитокины могут подавлять эффекты друг друга, а выработка одного приводить к продукции другого, т.е. развитию каскадной реакции. Таким образом, охарактеризовать цитокиновый статус, характерный для какой-либо нозологической формы заболевания, представляет значительные сложности. В связи с выеуказанным, на заключительном этапе исследования для оценки цитокинового профиля у беременных с наличием гриппа без осложнений и осложненным пневмонией, мы воспользовались следующим подходом.

Находилась сумма всех достоверных значений корреляции по абсолютной величине для каждого из Пг л цитокинов со всеми остальными по формуле: Л'„= ~ х„, где и — количество цитокинов, х; — значение корреляции цитокина 1 с 3. Обработка по указанной методике результатов показала, что по выраженности взаимодействия в поддержании воспалительного процесса в организме беременной женщины с гриппом, не осложненном пневмонией, первое место занимает ФНР-а с показателем в 3,5 уел.ед, второе место ИЛ-4 с 3,48 уел.ед, третье - ИНФ-у с силой влияния 3,1 уел.ед. Последующие шесть по силе взаимодействия занимают ИЛ-1р, ИЛ-17, ИЛ-6 и ИЛ-З. Аналогичным образом были обработаны данные корреляционного анализа взаимодействия цитокинов при наличии пневмонии у больных гриппом беременных женщин.

Установлено, что распределение цитокинов по силе взаимодействия при наличии пневмонии у беременных существенно отличается от изолированного течения гриппа. Таким образом, можно констатировать, что предложенный количественный подход к оценке взаимодействия цитокинов позволяет дифференцировать неосложненные и осложненные пневмонией формы гриппа, что невозможно сделать стандартными методами. ГЛАВА 5.

СООТНОШЕНИЕ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ОРВИ, ГРИППА А(Н11М1)рдт09 С ПОКАЗАТЕЛЯМИ ГЕМОРЕОЛОГИИ И СОСТОЯНИЕМ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА У БЕРЕМЕННЫХ Для решения поставленных в этом разделе задач были проведены исследования реологических свойств крови, тромбоцитарные показатели, уровень Д-димеров, фибриногена у 137 беременной с гриппом А(Н1М1)рг1т09 (среднетяжелая форма 65 чел., тяжелая — 46, гипертоксическая 26, из них 5 чел с летальным исходом), 69 беременных с ОРВИ (среднетяжелая форма — 45 чел, тяжелая — 24 чел.), 35 беременных без гриппа и ОРВИ.

В результате действия различных респираторных вирусов, в том числе гриппа, на сосудистую стенку в организме беременных нарушается микроциркуляция кровеносных сосудов, повышается их проницаемость, что приводит к развитию геморрагического синдрома, отеку легочной ткани. Возникающие нарушения в системе гемостаза и реологических свойств крови могут отрицательно сказываться на состоянии фетоплацентарного кровообращения и, в конечном счете, оказывать токсическое действие на плод и течение беременности. 5.1.