Диссертация (Синтез и свойства амфифильных порфиринов и фотоактивные конъюгаты на их основе), страница 2

Модификация гидрофобных/гидрофильных порфиринов.2. Синтез порфиринов с использованием функционализованных прекурсоров(альдегидов, дипирролилметанов (ДПМ) и дипирролилметенов, пирролов).Основнымимонопиррольнаяпутямисинтезаконденсация,мезо-арилзамещенныхсинтезынаосновепорфириновявляютсядипирролилметанов,дипирролилметенов, незамкнутых пиррольных структур. Выбор того или иного путиопределяется природой и взаимным расположением заместителей в макроцикле.

Всегоможно выделить семь типов порфиринов различного строения (рис.1).7Рис.1. Структурные типы мезо-арилпорфиринов.В рамках данного обзора рассмотрены методы синтеза амфифильных мезоарилпорфиринов с различными функциональными группами – амино-, гидрокси-, тио-, атакже способы создания гибридных органо-неорганических конъюгатов на их основе.2.1.1. Синтез амфифильных порфиринов, содержащих аминогруппыОдной из реакционноспособных групп является аминогруппа, введение которой вмолекулу порфирина открывает пути к его дальнейшей химической модификации, а такжек получению различных порфириновых конъюгатов.

Амфифильные аминопорфиринымогут быть получены согласно приведенным выше стратегиям – либо различнымиметодами синтеза с использованием прекурсоров (альдегидов, ДПМ), ступенчатымнаращиванием цепи, либо модификацией аминопорфиринов. Далее аминогруппы могутбыть превращены в четвертичные аммонийные соли, либо конъюгированы с различнымигидрофильными молекулами.Синтез порфиринов, содержащих аминогруппу, обычно серьезно затруднен ввидунизких выходов, неустойчивости исходных компонентов, их плохой растворимости и т.д.[15].

Аминопорфирины прямым синтезом получаются с низкими выходами, так как примонопиррольнойконденсациивкислойсредеаминобензальдегидысклонныкполимеризации. В литературе описан прямой синтез тетракис-(4-аминофенил)порфиринас выходом около 1% [16].Для синтеза моно-, ди- и три(п-аминофенил)порфиринов наиболее удобнымметодом получения является реакция нитрования тетрафенилпорфирина (ТФП) и8последующее восстановление нитрогрупп до аминогрупп. Используя дымящую азотнуюкислоту, Крупер получил мононитрофенилпорфирин с выходами 46-56% прямымнитрованием ТФП в хлороформе [17].

В этих условиях дальнейшее нитрование дает 28%ди(нитрофенил)порфирина и около 20% три(нитрофенил)порфирина. Также былиполучены продукты, образующиеся вследствие разрушения макроцикла. О более высокихвыходах сообщается Менгом [18] с использованием азотной и уксусной или сернойкислот (74% выход для моно(нитрофенил)порфирина) и варьированием времени реакцииот 1 ч до 7 дней. Мягкие условия реакции приводили к более высоким выходам целевыхнитропорфиринов.

В статье [19] авторы предположили, что еще более мягкие условиядолжны привести к увеличению выхода и региоселективности получения моно-, ди- итри(нитрофенил)порфиринов с минимальным разрушением макроцикла. Для нитрованияиспользовался нитрит натрия в трифторуксусной кислоте (ТFA). Изменением количестванитрита натрия и времени реакции достигалось селективное нитрование по одной илинескольким фенильным группам. Полученные нитропорфирины могут быть легковосстановлены до соответствующих аминопорфиринов (для этого, как наиболее частоописано в литературе, используют хлорид олова в соляной кислоте [20]) и/илимодифицированы далее.В работе [21] изучено нитрование различных порфиринов как непосредственно посвободным мезо-положениям, так и по мезо-арильным заместителям.

Авторы такжеделают вывод, что использование смеси нитрита натрия с ТFA позволяет выделитьнитропроизводные с большим выходом при наименьшем времени реакции. Кроме того, вработе приводится предполагаемый механизм образования нитроний-катиона:Для синтеза тетра(п-аминофенил)порфиринов реакция нитрования не применяется,т.к. после образования три(нитрофенил)порфирина реакция затруднена. Вместо этогомезо-тетра(п-аминофенил)порфиринсинтезируютпутемконденсациип-нитробензальдегида с пирролом в кипящей пропионовой кислоте по методу Адлера-Лонго[22].Для прямого синтеза порфиринов с активными группами, такими как нитро-, окси-,хлоро-, метокси-, коллективом авторов [23] в 2008 г.

был использован модифицированный9метод Адлера, в котором получение порфиринов осуществляют в кипящей смесиуксусной и пропионовой кислот в присутствии нитробензола (Схема 1):Схема 1.Симметрично замещенные порфирины образуются с выходами 30-50%, что вышепо сравнению с классическим методом Адлера (6-17%). Причиной эффективности даннойпроцедуры, по мнению авторов, является то, что используемая в качестве растворителя икислотного катализатора смесь двух органических кислот и окислителя – нитробензоласнижает образование побочных дипирринов, уменьшает время реакции и облегчаетвыделение продукта, увеличивая растворимость побочных продуктов конденсации. Втабл.1 приводится сравнение выходов в двух методах МПК – Адлера и в егомодифицикации в смеси растворителей.Табл.1.

Сравнение синтетических выходов в методах МПК [22, 23].№CоединениеСоотношениеВыходрастворителей* [23]растворителей,(всмеси%)Выход (классическийметод Адлера, %) [22][23]1T(p-NO2)PPH260:20:3030.26.12T(p-Cl)PPH260:20:3050.116.83T(p-CH3)PPH240:10:2037.017.04T(p-OCH3)PPH240:20:2044.513.75T(p-OH)PPH240:20:2035.713.2* Соотношение пропионовой кислоты, ледяной уксусной кислоты и нитробензола (вобъемных долях)С целью получения моно-аминофенилзамещенных порфиринов может бытьиспользована стратегия синтеза порфиринов [3+1]. Получают биладиен-а,с 1, который10затем вводят в реакцию с п- и м-нитробензальдегидом, а полученные нитропорфирины 2,3 восстанавливают до аминопроизводного (схема 2) [24].Схема 2.Одним из вариантов решения проблемы использования п-аминобензальдегида всинтезе аминопорфиринов становится применение защитных групп.

Как правило, защитуаминогруппы проводят ацилированием исходного замещенного бензилового спирта, азатем окисляют его до альдегида. Конденсацию осуществляют по одному изперечисленных выше методов МПК. Последующее снятие защиты, например, ацетильной,проводят щелочным или кислотным гидролизом, один из таких методов описан в статье[25].Авторы [26] использовали МПК по методу Линдсея [27] в мягких условиях длясинтеза несимметричных порфиринов строения AB3 с одной аммониевой группой (схема3).Так,проводиликислотно-катализируемуюконденсациюмезо-(4-толил)дипирролилметана с 4-толилбензальдегидом и 4-ацетамидобензальдегидом, а затемокисляли реакционную смесь с помощью DDQ. Образующаяся смесь легко подвергаласьхроматографической очистке.

Последующая обработка моноамида ТFA и MeI приводилак целевому порфирину 4 с одной аммониевой группой.11Схема 3.В статье [28] предложен способ введения аминогруппы путем действия фталимидакалия на бромсодержащий бензальдегид, в результате чего атом брома замещается нафталимид, и полученный бензальдегид используется в реакции МПК (схема 4). Удалениефталильной защиты позволяет получить целевой порфирин, содержащий свободнуюаминогруппу.Схема 4.В работе [29] на основе аминопорфиринов с числом аминогрупп от 1 до 4 былисинтезированы новые амфифильные порфирины 6, 7. Порфирины, содержащиесульфоамидные и ПЭГ-группы, были получены с использованием метода микроволновогосинтеза [30].

Исходный раствор аминопорфиринов в смеси CHCl3/пиридин обрабатывалиDCC и Fmoc-защищенным ПЭГом. Смесь подвергали микроволновому облучению втечение 15 мин, выходы в реакции составили 60-80% в зависимости от количестваисходных аминогрупп. Далее защитную F-moc группу удаляли в смеси ДМФА-пиперидинпри комнатной температуре.12Авторами [31] был предложен подход к синтезу транс-AB2 С порфиринов,содержащихамино-икарбоксигруппы,атакжедругиеэлектроноакцепторныезаместители. Подход основан на селективном синтезе нитро- и сложноэфирныхпорфиринов типа AB2С при конденсации двух ДПМ [2+2] по методу, предложенномуЛиндсеем [32]. Реакция заключается в ацилировании двух α-положений ДПМ 8 N-(4фторбензоил)морфолином в присутствии хлорокиси фосфора.

В оригинальной методике[32] предлагается использовать хлорангидриды кислот в условиях основного катализа илиреакции Фриделя-Крафтса. Далее дипирролилметан 9 обрабатывают натрийборгидридомиполученныйспирткронденсируютсовтороймолекулойДПМ (Схема5):промежуточный оксобилан циклизуется в порфириноген, который затем окисляют допорфирина. Нитрогруппы восстанавливают по стандартным методикам [20].Схема 5.132.1.2. Синтез порфиринов, содержащих гидроксигруппы и ПЭГмезо-Оксифенилпорфирины являются удобными исходными соединениями длясинтеза амфифильных порфиринов [33].

Например, варьируя не только количествовведенных алкильных цепей, но и их длину, можно изменять гидрофильно-гидрофобныйбалансв(ГЛБ)молекулепорфирина.Гидрофильно-гидрофобныйбалансвоксифенилпорфиринах часто оказывается сдвинут в сторону липофильности, поэтомугидрокси-группы обычно используют для дальнейшей модификации с целью увеличениягидрофильных свойств.Образование мезо-оксифенилпорфиринов при синтезе по методу Адлера обычнопротекаетснизкимивыходамиисопровождаетсябольшимколичествомтрудноотделимых примесей. МПК по методу Линдсея [34] также не позволяет получатьнапрямую гидроксипорфирины из-за низкой растворимости исходных бензальдегидов вусловиях проведения реакции (в данной реакции в качестве растворителя используютхлороформ или дихлорметан).

Описаны способы их получения путем защиты оксигруппыв оксибензальдегидах ацилированием или сульфонированием с последующим гидролизомзащитных групп после проведения монопиррольной конденсации [35]. Наиболее широкоиспользуемым методом получения мезо-оксифенилпорфиринов являлся гидролиз легкодоступных мезо-метоксифенилпорфиринов с использованием мягкого деметилирующегоагента – трибромида бора, протекающий с количественным выходом в мягких условиях(при комнатной температуре на воздухе в хлороформе) [36].Позднее,пометоду(нитробензол/пропионоваясинтезироватьАдлерасиспользованиемкислота/уксуснаясимметричныйкислота)[23]смесирастворителейудалосьмезо-тетракис(4-гидроксифенил)порфириннапрямую(THPP)свысоким выходом 35.7% (табл.1, схема 1).Интересный способ получения гидроксифенипорфиринов предложил Р.

Бонар-Лоу в1996 г. [37]. МПК проводилась в водно-мицеллярной среде с использованием анионногодетергента - додецилсульфата натрия (SDS). Автор предположил, что мицеллы будутускорять синтез ТФП в водном растворе следующим образом: во-первых, собирая иконцентрируя реагенты; во-вторых, смещая равновесие в сторону порфириногена, т.к.происходит связывание мицеллами промежуточных продуктов.