Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (947313), страница 42
Текст из файла (страница 42)
Однако в мозге зти два типа спнвпсов вместе принадлежат лишь пеболыпой части всех нейронов; в качестве пейромеднаторов здесь действует ряд аминокислот (гпстамип, глутвмпповая кислота, аспарагпповая кислота, глпцпп и другие). Существенным для сипнптпческой активности является пе только синтез, по и процесс ипактпвацип медиатора.
На рнс. 8.29 представлены основные пх типы. Анатилколии Норадраиапин йна сн Дофамии ОН ГАМК СООН н,н-сн, Глииии СООН ~.-глутамииовая кислота ~.-аспарагииовая кислота Нй й -сн - сн -~ Гнетами н Серотонин рис.,Д-. Основные гртптпы нейромеднаторов. о сн, Нт С - С- О-СНт -СНт- й- СНт сн нн сн но-с н СООН сн сн, н н-сн нтй-сн сн, сн С СОН СООН н н-сн сн СООН но- сн -сн -нн Гаммаамииомаспяная кислота 8.
Генетика и поведение человека 123 Особый интерес вызывают два класса веществ, которые, по-видимому, изменшотся при аффективных расстройствах и шизофренических психозах: катехоламнны— норадреналнн и адреналин с их предшественниками; индо ла мины — особенно 5- окситриптамин (серотоннн). Мы ограничимся рассмотрением только одной группыкатехоламннов.
Катехоламины. Адреналин и норадреналин образуются из тирозина. Деятельность адренергнческого синапса представлена на рис. 8.28. Мы используем этот пример для демонстрации возможных мишеней генетической изменчивости и одновременно для демонстрации экспериментальных подходов к анализу этой изменчивости. В контексте нашей книги мы можем представить только очень упрощенную картину.
Норадреналнн, не использующийся как медиатор или уже выполнивший свою роль, должен быть инактивирован. Неоднократно изучалось участие двух ферментов в этом процессе — катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы [МАО). Путем изменения синтеза или деградации норадреналнна его концентрация может быть повышена нли снижена вплоть до полного исчезновеыия норадреналина в сннапсах. Генетический анализ изменчивости этих и других ферментов мозга трудно осуществитгн так как человеческий мозг недоступен для прямого исследования.
Есть два пути для преодоления этой трудности: 1) эксперименты на животных; 2) изучение аналогичных ферментов в других, более доступных тканях. Эксигрииенты на жиВотных но изучению генетической изменчивости метаболизма катсхоламинвв [2002; 2021; 2022). Было обнаружено, что в аадлочечыиках мышей линии ВА1.В/с активность ферментов тиров иагидроксилазы, дофамиы+ гидроксилазы и феыилэтаыоламвы-Х-метилтраысферазы примерно вдвое выше, чем у другой иыбредыой линии — ВА1.8/сЬ1, При исследовании Р„рз и потомства от возвратного скрещивания было выяснено, что активность этих ферментов контролируют единичные гены; это означает, что либо структурные гены этих ферментов тесно сцеплены, либо оыи находятся под общим регуляторыым геыетыческим контролем. Установлено, что превращение норадреыалиыа в адреыалыы зависит от уровня стероидов, иа него влияют гипофизэктомия ыли холодовый стресс.
Период времени, за который соответствующий фермент осуществляет расщепление, неодинаков у разных линий. Кроме того, межлинейные различия у мышей могут существовать даже в механизмах контроля [20021, Другим источником генетической изменчивости служит сАМР, который, как было обнаружено, действует в качестве вторичного посредника для различных гормонов и иейромедиаторов [120; 2201.
Установлено, что содержание сАМР в мозге четырех иыбредных линий мышей различается. Эти эксперименты говорят о том, как сложна регуляция количества ыорадреиалиыа в адреыергыческих сиыапсах мозга; уместно напомнить, что связанные с этим различия в адреиергичеекой активности коррелируют с различиями в поведении (равд. 8.1.2). Учитывая асю сложность этих процессов, трудно представить себе, каким должен быль подход к исследованию ферментов мозга у человека и как ыа осыоваыыи определения активности ферментов у животных делать выводы о возможных различиях ыейромелиаторыой функции в человеческом мозге. И все же есть надежда, что эксперименты иа животных приведут ыас к открытию генетической изменчивости и, следовательно, помогут разобраться в генетике нормального ы отклоняющегося от нормы поведения.
Психотропные вещества [21692. Психо- фармакологические препараты могут оказывать влияние на симптомы аффективных расстройств и психических заболеваний. Это обстоятельство стимулирует исследование механизмов психических болезней. Было обнаружено, что указанньге вещества влияют на медиаторную функцию в синапсах, особенно на функцию норадреналина. Отмечалось, например, что одни больные депрессией лучше реагируют на ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), а другые— на трициклические антидепрессанты типа нмипрамина. Более того, родственники пробанда, которые страдали депрессией, положительно реагировали на то же самое вещество, что и сам пробанд.
Эта семейная тенденция отвечать на вещества преимущественно одного класса говорит о наличии генетической детерминированности. Оба соединеним оказывают влияние на функцию норадреналина в адренергических синапсах; 124 8. Генетика и поведение чепоаака ингибиторы МАО ослабляют деградацию адреналина, увеличивая тем самым его количество в синапсах.
Трициклические антидепрессанты, такие, как нмипрамнн, угнетают обратный захват адреналина выделившим его нейроном, увеличивая таким образом пригодное для нейропередачи количество адреналина. Семейные различия в терапевтической эффективности этих веществ могли бы указывать на разного рода генетические аномалии на уровне сннапсов. Определенные заключения на этот счет сделать, однако, трудно, поскольку между людьми существуют генетические различия в метаболизме данных веществ и, следовательно, в уровне их содержания в крови. Такие различия особенно тщательно были исследованы для трициклического антидепрессанта нортриптиялина, который лишь немного отличается от имипрамина 121693.
При объяснении психофармакологических реакций с точки зрения генетических различий всегда нужно рассматривать оба аспекта-метаболизм вещества и мишень его действия — главным образом мозг. Крайне необходимы эксперименты, в которых уровень биосинтеза и концентрация в крови поддерживались бы постоянными с тем, чтобы можно было исследовать эффекты на уровне мозга. Исследования такого рода на людях необходимы не только для более глубокого понимания генетических основ аффективных и других психических заболеваний, но и для рационального нх лечения с помощью фармакологических препаратов.
8.2З.7. Аффективные расстройства и шизофрения Генетическое изучение аффективных расстройств и изизофрвнии. %ффективные расстройства и шизофрения — это заболевания с ясно различимыми в большинстве случаев клиническими признаками. Генетические исследования этих состояний имеют длннную историю. После простого описания множества случаев заболеваний в предменделевский период в 1916 г, появилась классическая статья Рюднна Г2$862 (своей статистической основой обязанная сотрудничеству с Вайнбергом из знаменитой пары Харди-Вайнберг), которая стала образцом фенотнпически-биометрического подхода к исследованию заболеваний такого рода. Следуя этому образцу, были проведены многие исследования на семьях и близнецах.
С их помощью было четко показано, что генетическая предрасположенность занимает основное место среди причин аффективных расстройств и шизофрении (рис. 8г38 и 8':31). Кроме того, эта работа внесла существенный вклад в разработку более тонких статистических методов определения величин эмпирического риска, необходимых для генетических рекомендаций ЕЦ44з: Однако многих исследователей эти эмпирические данные не удовлетворили, был предпринят целый ряд попыток, по большей части тщетных, продвинуть генетический анализ ближе к уровню действия генов, для того чтобы раскрыть биологические основы этих заболеваний. 2 Аффективные расстройства включают маниакально-депрессивные илн биполярные заболевания и униполярную депрессию.
Другая большая группа широко распространенных психозов обычно классифицируется как шизофрения. Аффективные расстройства характеризуются главным образом циклическими изменениями настроения (депрессия нли мания), в то время как при шизофрении основными симптомами являются отклонения в характере мышления и потеря связи с реальностью. Близнецовые и семейные исследования нри аффективных расстройствах т2252, 208)у- В более ранних исследованиях группу аффективных расстройств рассматривали как единое целое( Исследования на.близнезгая и семьях, направлентиаа на определение величин эмпирического риска для родственни1, ков разной степени родства,! Ййцалнсь с изучения случайно подобранных групп больных и близнецов (рвэд-.-3З.6). Иа рис.
8-.38 . представлены опубликованные данные по близнецам. Очевидно, что конкордантность между МЗ близнецами намного выше, чем между ДЗ близнецами, что указывает (при условии простой интерпретации данных) на вклад генетических факторов. Особенно важно то, что величина конкордантности для 12 МЗ пар, воспитывавшихся раздель- 8 Генетика и поведение челонекв т28 Кониораантноать па аффеитивним рааотроиетвам и бпианеаов (%> Рнс. мтйй: Конкордантность н дискордантность по аффективным расстройствам у МЗ и ДЗ близнецов Цифры 3/4 и т д обозначают соотношение общего числа блнзнецовых пар н числа конкордантных пар Рнс.
8тйт. Конкорлантность и дискордантность по шизофрении у МЗ н ДЗ близнецов из разных стран 126 8. Генетика и поведение человека но, составляла б7'/о, т.е. имела тот же порядок, что и конкордантность у МЗ близнецов, воспитывавшихся вместе [22527. Но даже у МЗ близнецов конкордантность далека от полной, что свидетельствует о важности факторов окружающей среды. К сожалению, величины конкордантности на рис. 8.30 были подсчитаны без поправки на возраст.
Поэтому не исключено, что некоторые из дискордантных пар со временем станут конкордантными. Биполярный и унипалярный типы: величины эмпирического риска. В близнецовых и семейных исследованиях больных с биполярными расстройствами, т.е. больных с чередующимися фазами мании и депрессии, не отделяли от больных, страдающих только депрессией (увиполярные случаи). Леонгард [21445 впервые предположил, что с генетических позиций зги два расстройства могут отличаться. Последующие исследования подтвердили, что у биполярных пробандов родственники, страдающие биполярными расстройствами, встречаются чаще, чем у монополярных пробавдов. Однако распространенность униполярной депрессии среди родственников биполярных больных намного выше, чем в общей популяпии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
