timin_o_a_lektsii_po_obschey_biokhimii (1) (832543), страница 54
Текст из файла (страница 54)
Так как он обладает тирозинкиназной активностью, то фосфорилирует внутриклеточные белки, которые называются субстраты инсулинового рецептора.Дальнейшие события развиваются по двум направлениям:1. Активация фосфоинозитол-3-киназы с дальнейшей каскадной активацией метаболических ферментов – в основном контролируют реакции обмена белков, углеводов и липидов. Результатом являются быстрые и очень быстрые эффекты инсулина – активацияГлюТ-4 и поступление глюкозы в клетку, изменение активности "метаболических" ферментов – гормон-чувствительной липазы, гликогенсинтазы, гликогенфосфорилазы и киназы гликогенфосфорилазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы и других.2.
Активация каскада реакций, приводящих к действию MAP-киназы (mitogen-activated protein kinase). Этот каскад запускает медленные эффекты – рост, пролиферация и дифференцировка клеток, процессы апоптоза и антиапоптоза.Тем не менее, такое подразделение условно, так как в клетке присутствуют ферменты,чувствительные к активации и того и другого каскадного пути.biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2018г)291Мишени и эффектыooooooooooooooБыстрые эффектыПеченьактивация гликолиза (гексокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы) и гликогеногенеза (гликогенсинтазы),подавление глюконеогенеза,усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы, пальмитатсинтазы) и ЛПОНП,повышение синтеза холестерина (активация ГМГ-SКоА-редуктазы),ускорение пентозофосфатного пути (активация глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы),торможение эффектов глюкагона (активация фосфодиэстеразы).Мышцыстимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация ГлюТ-4),стимуляция гликогеногенеза (активация гликогенсинтазы),усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы,стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).Жировая тканьстимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),стимулирует переход жирных кислот в клетки (активация липопротеинлипазы),усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы, индукцияпальмитатсинтазы),повышение синтеза ТАГ (снижение активности гормон-чувствительной липазы).Медленные эффектыМедленные эффекты заключаются в изменении транскрипции генов и скорости трансляции ферментов, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток.
Благодаря этомуповышается синтез ферментов обмена углеводов (глюкокиназы и пируваткиназы, глюкозо6-фосфатдегидрогеназы), метаболизма липидов (АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-SКоАкарбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитозольной малатдегидрогеназы),Гормоны292Очень медленные эффекты растягиваются на сутки и реализуют митогенез и размножение клеток.Именно группой очень медленных эффектов объясняется "парадокс" наличия инсулинорезистентности адипоцитов при сахарном диабете 2 типа и одновременноеувеличение массы жировой ткани, запасание в ней липидов под влиянием гипергликемии и инсулина.ПатологияГипофункцияИнсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет.С АХ АР НЫ ЙД И АБЕТСахарный диабет (СД) – полиэтиологическое заболевание, связанное:со снижением количества β-клеток островков Лангерганса,с нарушениями на уровне синтеза инсулина,с мутациями, приводящими к молекулярному дефекту гормона,со снижением числа рецепторов к инсулину и их аффинности в клетках-мишенях,с нарушениями внутриклеточной передачи гормонального сигнала.Выделяют два основных типа сахарного диабета:1.
Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД, диабет I типа) – диабет детей и подростков(ювенильный), его доля составляет около 20% от всех случаев СД;2. Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД, диабет II типа) – диабет взрослых, егодоля – около 80%.Подразделение типов СД на взрослый и ювенильный не всегда корректно, так каквстречаются случаи развития ИНЗСД в раннем возрасте, также ИНЗСД может переходить винсулинзависимую форму.oooooСравнительная характеристика типов сахарного диабетаИнсулинзависимыйИнсулиннезависимыйсахарный диабетсахарный диабетВозрастДети, подросткиСредний, пожилойНачалоОстрое (несколько дней)Постепенное (годы)ХудощавоеУ 80% ожирениеОбычно естьНе характерноСнижена в 2-10 разРезко сниженаили отсутствуетОтягощен редкоВ норме или повышенаЗависимость от инсулинаПолнаяТолько у 20%Склонность к кетоацидозуЕстьНетВнешний вид (до лечения)Снижение массы тела (до лечения)Концентрация инсулина в кровиКонцентрация С-пептидаСемейный анамнезВ норме или повышенаЧасто отягощенbiokhimija.ruТимин О.А.
Лекции по общей биохимии (2018г)293ПричиныРазвитие ИЗСД обусловлено недостаточным синтезом инсулина в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Среди причин этого в настоящее время на первыйплан выдвигаются аутоиммунные поражения и инфицирование β-тропными вирусами (вирусы Коксаки, Эпштейна-Бар, эпидемического паротита).Для ИНЗСД ведущей причиной является инсулинорезистентность из-за снижениячувствительности клеток-мишеней к гормону.
Причиной инсулинорезистентности могутбыть рецепторные и пострецепторные механизмы.Механизмы инсулинорезистентностиРецепторные механизмы1. Функциональные нарушения рецепторов – замедляют связывание инсулина и увеличивают время ответа на него:o увеличение диаметра и площади поверхности жировых клеток (ожирение) - снижениескорости образования рецепторных микроагрегатов,o повышенная вязкость мембран (снижение доли ненасыщенных жирных кислот в фосфолипидах, увеличение содержания холестерина),o блокирование инсулиновых рецепторов антителами,o нарушение мембран в результате активации процесов ПОЛ.Гормоны2942.
Структурные нарушения рецепторов – не позволяют связываться с гормоном или отвечать на его сигнал:o изменение конформации рецепторов инсулина под влиянием продуктов окислительногостресса.Пострецепторные механизмыСопровождаются ослаблением проведения сигнала через ФИ-3-киназный путь:1. Дефекты трансмембранных переносчиков глюкозы (ГлюТ4).2. Нарушение активации белков сигнального пути. В настоящее время главной причинойинсулинорезистентности считают ухудшение взаимодействия инсулинового рецепторасо своими субстратами и нарушение активности фосфоинозитол-3-киназы.ДиагностикаДиагноз инсулинзависимого сахарного диабета ставится если:1. Имеются классические симптомы (полиурия, полидипсия, снижение массы тела) иконцентрация глюкозы натощак в повторных анализах капиллярной крови более 6,1 ммоль/л.2. В сомнительных (и только!) случаях – отсутствие симптомов в сочетании неоднозначностью результатов анализов – рекомендуется нагрузочная проба с глюкозой.
Она заключается в приеме испытуемым глюкозы из расчета 1,5-2,0 г на кг массы тела. Пробы кровиотбирают непосредственно перед приемом глюкозы (нулевая минута, "тощаковый" уровень)и далее через 30, 60, 90 и 120 минут, при необходимости на 180 минуте.В норме повышение концентрации глюкозы составляет 50-75% к 60 минуте исследования и снижается до исходных величин к 90-120 минутам. В абсолютных единицах по рекомендации ВОЗ подъем уровня глюкозы должен быть не более 7,5 ммоль/л при исходном 4,05,5 ммоль/л.Гипергликемические кривые проявляются повышенным в 2-3 раза уровнем глюкозыкрови после нагрузки, что свидетельствует о нарушении гормональных взаимодействий.Нормализация показателей происходит крайне медленно и завершается не ранее 150-180 минут.
Наиболее частой причиной таких кривых является скрытый сахарный диабет 2 типа илиповреждение паренхимы печени. Избыток катехоламинов при феохромоцитоме и трийодтиронина при гиперфункции щитовидной железы, гиперкортицизм, заболевания гипоталамусаи гипофиза также проявляются в виде гипергликемической кривой.Гипогликемические кривые – повышение концентрации глюкозы не более чем на25% с быстрым возвращением к исходным значениям. Наблюдаются при аденоме островковЛангерганса, гипотиреозе, гипофункции коры надпочечников, заболеваниях кишечника идисбактериозе, гельминтозе.biokhimija.ruТимин О.А.
Лекции по общей биохимии (2018г)295Иногда пробы берут только на 0 и 120 минутах, однако это нежелательно, так какупускается дополнительная информация о состоянии организма. Например, покрутизне восходящей части кривой можно судить об активности n.
vagus, отвечающего за секрецию инсулина, о всасывающей функции кишечника, о способности печени усваивать глюкозу. К примеру, "голодная" печень с истощенными запасами гликогена более активно потребляет глюкозу из крови воротной вены посравнению с "сытой", и подъем кривой более плавный. Аналогичная криваянаблюдается при ухудшении всасывания глюкозы вследствие заболевания слизистой кишечника. При циррозе печени отмечается обратная картина.Осложнения сахарного диабетаБыстрые последствияБыстрые последствия, как правило, характерны для ИЗСД.1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
