Диссертация (1335925), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Так же достаточно часто (33,3%) встречалось сочетание группы крови О(I)и генотипа СС/ТТ, при котором вирусологический ответ достиг 95,8%.Объяснить различную эффективность терапии при различных сочетанияхгруппы крови и генотипа ИЛ-28В достаточно сложно. Возможно, объяснениеэтому кроется в генетических основах, влияющих на конечный продукт или вперекрестной индукции некоторых генов, или на уровне рецепторного аппарата.Одинаковое хромосомальное расположение генов: гены система АВО, геныинтерферон-α расположены на 9-й хромосоме человека, гены ИЛ-лямбда-3, генывещества Н, предшественника антигенов А и В системы АВО, гены секретора103вещества Н расположены на 19-й хромосоме и одинаково максимальнаяэкспрессия рецепторов генов на одной из групп иммунокомпетентных клеток (βлимфоцитах) дает предположение о возможном взаимном, неалельном, влияниигенов на конечный продукт, и о возможной перекрёстной индукции некоторыхгенов как обоими интерферонами, так и генами группы крови системы АВО ивозможном взаимодействии на уровне цепей рецепторов.
Можно предположить,что при гомозиготном состоянии кодирующих генов группы крови и ИЛ-28Вимеется их взаимное влияние в виде комплементарности или плейотропности и ввиде эпистаза при гетерозиготном состоянии, что в итоге, влияет на конечныйпродукт. Возможно, взаимное влияние идет на уровне транскрипции спроявлением того или иного эффекта. Не исключено, что процесс влияния можетидти и на уровне рецепторов в виде перекреста, учитывая, что интерферон-альфаи интерферон-лямбда3 имеют два типа рецепторов (α и β), которые по своей сутинапоминают иммуноглобулины.
Известно, что только взаимодействие α-цепи идлиной формы β-цепи интерферона обеспечивает чувствительность клетки кинтерферону[38].Изоагглютининыгруппкровипредставленыиммуноглобулинами. У лиц с группой крови О(I) присутствуют изоагглютининыα и β, при группе крови А(II) изоагглютинины β, при группе крови В(III)изоагглютинины α, при группе крови АВ(IV) изоагглютининов в сыворотке нет.Изоагглютинины (анти-А, анти-В) у лиц с группой крови А(II) и В(III) относятся киммуноглобулинам класса М (синтезируются плазматическими клеткам), а сгруппой крови О(I) к классу G (синтезируются β-лимфоцитами). Рассмотрим нашепредположение на примере группы крови О(I). Группа крови О(I) – гомозиготна ив случае сочетания с генотипом СС/ТТ гена ИЛ-28В, который так же гомозиготен,возможно имеется взаимное взаимодействие в виде комплементарности, чтоотражается на конечном продукте в виде увеличения экспрессии генов наиммунокомпетентных клетках, и в печени на фоне ИНФ-терапии с образованиеминдуцированногоинтерферона,чувствительностьккоторомувозможноповышается ввиду кумулятивного эффекта цепей рецепторов клетки, которые104представлены в виде α и β структур как в системе интерферона-α, интерлейкиналямбда-3 так и системе группы крови АВО.Согласно литературным данным при генотипе СС/ТТ гена ИЛ-28В убольных с ХГС имеется низкий базовый уровень индукции интерферониндуцированных генов, но в то же время при данном генотипе отмечается самыйвысокий процент самопроизвольной элиминации ВГС, что, в общем то, не совсемпонятно.
Возможно, высокая самопроизвольная элиминация ВГС при генотипеСС/ТТ происходит за счет кумулятивного эффекта, особенно при группе кровиО(I), α и β структур системы АВО, ИНФ-α и ИНФ-лямбда-3, при которомповышаетсячувствительностьклеткикэкзогенномуинтерферону,выработанному в ответ на РНК ВГС.Возможно, при сочетании одного генетического фактора в гомозиготномсостоянии с другим в гетерозиготном состоянии, происходит другой механизмили на уровне взаимодействия генов, или на уровне транскрипции, типа эпистаза,при котором идет подавление проявления конечного продукта, что в итогепроявляется снижением чувствительности к эндогенному интерферону иснижению вирусологического ответа.
В нашем исследовании не изучаласьантигенная структура группы крови системы АВО. Возможно, изучениеантигенной структуры группы крови системы АВО поможет нам ответить на этотвопрос более точно. В этой связи, это может быть одним из направленийдальнейшего изучения данной проблемы.Не исключается и эволюционный характер формирования сочетаний группкрови и генотипа ИЛ-28В в рамках иммунного ответа. Если обратимся кэволюции групп крови, согласно литературным данным, первая группа кровибыла в эволюционном звене первой и вероятнее всего генотип СС/ТТ гена ИЛ28В, также был в эволюционном звене первым, учитывая гомозиготное состояние,отвечающее за иммунитет, как исходно «идеальное».
В дальнейшем, по мнениюмногих авторов, формирование других групп крови происходит под действиемчужеродных антигенов и рассматривается как ответная иммунная реакция [22].Возможно, параллельно и в генной структуре иммунной системы, в частности105ИЛ-28В на «вторжение» антигена происходит полиморфизм (мутация), какзащитнаяэволюционнаяреакция,сформированиемрецепторовнаиммунокомпетентных клетках для экспрессии генов. В итоге «идеальное»гомозиготное состояние О(I) группы крови и генотипа СС/ТТ, как защитнаяреакция параллельно приобретают «идеальное» гетерозиготное состояние,которое также действует однонаправленно на вторжение патогена или наэндогенную стимуляцию иммунитета.
Так при формировании группы крови А(II),возможно «идеальным» сочетанием для нее в рамках иммунного ответа будетявляется однонуклеотидная замена в гене ИЛ-28В. В результате формируетсясочетание, при котором в случае повторного антигенного внедрения (илистимуляции)активируетсякомплементарности.весьСогласнопутьнашемуэндогеннойзащитыпредположениюврамкахмаксимальныйвирусологический ответ при индукции интерферона должен происходить присочетании группы крови А(II) и генотипа СТ/ТТ, что мы и наблюдаем в нашейработе (УВО при данном сочетании получен в 91,3% случаев).
Следующейгруппой крови в эволюционном звене была группа крови В(III). Опять жесогласно нашему предположению параллельно возникновению данной группыкровидолжнапроизойтиследующаямутациявгенеИЛ-28В,этооднонуклеотидная замена в локусе rs8099917 гена ИЛ-28В, т. е. ген ИЛ-28Вдолжен иметь генотип СТ/TG, тогда сочетание группы крови и данного генотипасформировавших в одной эволюционной цепи в ответ на антиген работаюткомплементарно, усиливая выработку конечного продукта защиты, в частностиинтерферона. Согласно данным нашего исследования при сочетании генотипаСТ/TG с группой крови В(III) эффективность ПВТ достигает 87,1%.
Присочетании генотипа СТ/TG и группы крови А(II) вирусологический ответотсутствовал в 98,9% случаев. Вероятно, сформировавшиеся мутации гена ИЛ28В в ходе эволюции после существующей группы крови в эволюционном звене,согласно нашим предположениям, возможно уже не потенцируют выработкуконечного продукта в ходе эндогенной стимуляции.106Учитывая неоднозначные результаты динамики ФП у пациентов с ХГС(генотип 1) на фоне ИНФ-терапии, одновременно с решением вопроса оназначении ПВТ, на основе интерферонов, встает задача в уточнениипротивопоказаний к данной терапии.
В этой связи, поиск факторов, которыепомогут прогнозировать динамику ФП на старте ИНФ-терапии являетсяактуальной задачей.В ходе нашей работы в качестве возможных предикторов динамики фиброзапечени на фоне ИНФ-терапии были рассмотрены группа крови, генотип ИЛ-28В иих сочетания.Для оценки динамики ФП обследовано 172 пациента с ХГС-1, которымбыла выполнена парная биопсия печени или парная эластография. Основнаягруппа (n = 116) была выделена из первой группы наблюдения после курса ПВТ,среди которых подгруппа пациентов не достигшие УВО (n = 66), подгруппапациентов, достигшие УВО (n = 50), контрольную группу (n = 56) представилипациенты без ПВТ.Отрицательная динамика ФП (ОДФП) чаще встречалась среди пациентов,не ответивших на ПВТ в сравнении с пациентами, не получавшими ПВТ,р = 0,025.
Пациенты, ответившие на ПВТ в сравнении с пациентами неполучавшие ПВП, чаще имели положительную динамику ФП (ПДФП),(р = 0,001). Результаты сопоставимы с данными Kitson и соавт. [209].ПриоценкевзаимосвязидинамикиФПс основнымиисходнымиколичественными и качественными показателями при ПВТ(-) выявлено, что упациентов с группой крови О(I) чаще отсутствовала ОДФП (р < 0,05), с группойкрови A(II) чаще отмечалась ОДФП (р < 0,05), с группой крови В (III) в 100%случаев отсутствовала ОДФП, при генотипе СТ/ТG, ТТ/ТТ (TG, GG) в 82,8%встречалась ОДФП, а при генотипе СТ/ТТ чаще встречалась ПДФП (р < 0,05). Входе оценки роли предикторов в развитии ОДФП при ПВТ(-), получено, чтомаксимальную роль в развитии ОДФП играет генотип СТ/TG, ТТ/TT (TG, GG)гена ИЛ-28В, увеличивая отношение шансов ОДФП в 5,7 раза, затем свою роль в107ОДФП вносит группа крови А(II), увеличивая её отношение шансов в 3,4 раза, агруппа крови О(I), снижает риск развития ОДФП при УВО(-) (р < 0,001).При оценки динамики ФП среди пациентов, не получавших ПВТ генотипСТ/ТТ в 4,4 раза чаще встречался при ОДФП (р < 0,05), а генотип СТ/ТG, ТТ/ТТ(TG, GG) в 2,5 раза чаще встречался без ОДФП (р < 0,05).
Полученные данныесогласуются с результатами М. Kitson [193]. По данным Fabris и соавт., генотипСТ/ТТ гена ИЛ-28В у пациентов без ПВТ, чаще встречался и при исходе ХГС(генотип 1) в ГЦК, даже в отсутствие цирроза печени. Группа крови A(II) в 2,3раза чаще встречалась у пациентов при отсутствии ОДФП. Результатысогласуются с Poujol-Robert A. [119] и Shavakhi A. et al. [274].В литературе представлены единичные работы по оценке динамики ФП упациентов с ХГС (генотип1) при УВО(-) с учетом генотипа ИЛ-28В.
В частности,это работа Tamaki и соавт. [289], в результате которой отрицательная динамикаФП оценивалась с учетом генотипа ИЛ-28В, генотипа PNPLA3 и уровня АЛТ. Врезультате было выявлена, что прогрессирование ФП отмечалось у пациентов присочетании генотипа TG/GG в rs8099917 гена ИЛ-28В с CG/GG в rs 738409 генаPNPLA3 и при уровне АЛТ более 40,0 Ед/л. Целью их работы было выделениегрупп пациентов с прогрессированием ФП после неудачной ИНФ-терапии, длярешения вопроса о сроках назначения повторной терапии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
