Диссертация (1174378), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Существуетмнение, что TGF-β1 выполняет роль противовоспалительного цитокина, а именноподавляет аллергическое воспаление [39]. Однако, в ряде работ у больных БАописывалось повышение концентрации и активности ТGF-β1. Более того,выраженное увеличение его содержания отмечалось после контакта с аллергеноми приводило к усилению хемотаксиса воспалительных клеток в бронхи [168].ТGF-β1 также оказывает влияние на фибробласты, эндотелиальные клетки игладкую мускулатуру респираторного тракта, что способствует развитиюремоделирования дыхательных путей у пациентов с БА [125].При оценке цитокина TGF-β1 в назальных смывах, выполняющегорегуляторную функцию выявлены значительные изменения в концентрации упациентов с БА различной степени тяжести.
Во всех исследуемых группахотмечается выраженное, достоверное снижение уровня данного регуляторногоцитокина. Так, у больных легкой степени тяжести содержание TGF-β1 вназальных смывах составило 398,1 (47,7;971,4) пг/мг белка, что в 6,3 раза нижепоказателя группы контроля (2 532,9 (1687,5; 3175.8)) пг/мг) (Таблица 11).При оценке показателей концентраций цитокина TGF-β1 в группах сосредней и тяжелой степенью БА были выявлены схожие результаты (рисунок 21).84 35003000пг/мг белка2500Здоровые дети2000Легкая БА1500p=0,009p=0,008p=0,007Средняя БАТяжелая БА10005000Рисунок 21. Содержание TGF-β1 в смывах со слизистой оболочки полости носа уздоровых детей и детей больных бронхиальной астмой различной степенитяжестиКроме того, на системном уровне можно отметить корреляционнуюзависимость от степени тяжести, заключающуюся в более низких концентрацияхрегуляторного цитокина TGF-β1 в группах с тяжелой и средней степенью астмы.При этом в группе больных с легкой БА выявлена тенденция к повышениюсодержания исследуемого цитокина в сравнении с показателями пациентовсредней и тяжелой БА, а также с контролем, что может говорить окомпенсаторном механизме.Можно предположить, что снижение TGF-β1 обусловлено функциональнымснижением активности Treg, играющих важную противовоспалительную рольблагодаря супрессии Th2-ответа.Такимповышеннымобразом,дисбаланссодержаниемвсистемекакцитокиновподтверждаетсяпровоспалительных,такипротивовоспалительных цитокинов в смывах из полости носа, за исключениемTGF-β1.
Выявлена корреляция со стадией БА, которая характеризуется85 возрастающим содержанием цитокинов в зависимости от степени тяжестизаболевания.Более того, исходя из полученных данных, можно предположить, чтогиперэкспрессия TLRs эпителиальными клетками приводит к повышеннойвыработке провоспалительных цитокинов и хемокинов. При этом уровень TGF-β1был в 6,3 раза снижен у пациентов с тяжелой астмой по сравнению с группойздоровых детей. Можно предположить, что при тяжелой форме БА наблюдаетсяпереключение сигнальных каскадов в клетках эпителия, направленных навыработку провоспалительных цитокинов, участвующих в развитии хроническоговоспаления в дыхательных путях у детей с атопической астмой, осложненнойчастыми ОРВИ.3.5. Изменение экспрессии противовирусного цитокина IL-28B на уровнегена и молекулы белка у детей с бронхиальной астмойПервая линия защиты против вирусной инфекции опосредована IFNs,которые продуцируются в кратчайшие сроки в ответ на инфекцию.
IFN III типа(IFN-λ) проявляют противовирусную активность схожую с IFN I типа [31].Взаимодействие лиганда с рецептором TLR9 индуцирует выработку IFN I типа иIFN III типа на уровне слизистых, а на системном уровне – в плазмацитоидныхдентритных клетках [166].Роль IL-28B (IFN-λ3) и его связь с другими показателями врожденногоиммунитета при астме еще не до конца ясна.
В данной главе представленырезультаты по исследовании экспрессии гена IL-28B в клетках слизистойоболочке носа и лейкоцитах пациентов с БА, а также его содержание в назальныхсмывах сыворотке крови обследуемых детей.На первом этапе проведено определение содержания IL-28B в смывах изполости носа у детей с БА. У больных легкой степени тяжести выявленодостоверное увеличение содержания IL-28B в назальных смывах (54,5 (20,8-77,5)пг/мг) в 4,5 раза превышающее показатели группы контроля (11,9 (10,8-12,7)86 пг/мг).
Важно отметить, что помимо достоверного увеличение IL-28В у больныхБА легкой степени тяжести, содержание провоспалительных цитокинов в этойгруппе не отличалось от показателей здоровых доноров (p>0,05). В связи с этим,можно предположить, что БА у этих пациентов протекает в более легкой форме.При этом у пациентов БА средней степени тяжести содержание IL-28Всоставило 15,1 (8,1-20,8) пг/мг, что сопоставимо с показателем у здоровых детей.В группе больных БА тяжелой степени (8,4 (6-10,9) пг/мг) выявлена тенденция кснижению концентрации IL-28B в сравнении с показателями пациентов с легкой исредней степенью БА, а также с контролем (рисунок 22).8070р=0,02пг/мг белка60Здоровые дети50Легкая БА40Средняя БА30Тяжелая БА20100Рисунок 22.
Содержание IL-28B в смывах со слизистой полости носа у здоровыхдетей и детей больных бронхиальной астмой различной степени тяжестиНизкие показатели IL-28B в исследуемых группах согласуются с даннымиContoli и соавторов, продемонстрировавших снижение выработки IFN-λ клеткамибронхоальвеолярного лаважа и бронхиального эпителия у больных БА приинфицировании риновирусами [53].Параллельно с исследованием IL-28B проводили оценку экспрессии гена IL28B в соскобах со слизистой оболочки полости носа.
У детей с легкой степеньюБА показатели экспрессия гена IL-28B повышены в 2,9 раза относительно87 контроля (р≤0,01). Достоверное увеличение экспрессии гена IL-28B в 15,7(р≤0,01) выявлено у пациентов со средней степенью тяжести БА. Аналогичныерезультаты были выявлены и при оценке экспрессии гена IL-28B у детей группы стяжелой астмой, где установлено достоверное увеличение экспрессии в 36,7 разпо сравнению с показателем в группе контроля (р≤0,01) (Таблица 11).Таблица 11.
Экспрессия гена IL-28B в клетках слизистой оболочки полости носаи лейкоцитах у здоровых детей и детей больных бронхиальной астмой различнойстепени тяжести.Исследуемы Экспрессия гена IL-28B, относительные единицыгенГруппынаблюденияДети с БА легкойКлетки слизистойЛейкоцитыоболочки полости носа1,2 (0,5; 7,2) **7,7 (1,1; 16,7) *6,6 (1,1; 16,8) **6,4 (1,8; 19,6)13,9 (5,2; 22,6) **1,6 (0,6; 6,2)0,3 (0,1; 0,8)1,3 (0,6; 6)степени тяжестиДети с БА среднейстепени тяжестиДети с тяжелойформой БАЗдоровые детиДанные представлены в виде медианы (25 %; 75 %),* - статистически значимое отличие от группы здоровых доноров (р < 0,05).** - статистически значимое отличие от группы здоровых доноров (р <0,01).Был проведен корреляционный анализ, с помощью которого выявленаобратная корреляционная зависимость между экспрессией гена IL-28B ипродукцией IL-28B (R =-0,928571, p<0.05) у пациентов с тяжелой степенью БА.
У88 пациентов этой группы увеличивается экспрессия гена IL-28B, но при этомпродукция этого интерферона снижается.На системном уровне отмечается аналогичная тенденция к повышениюэкспрессии гена IL-28B в лейкоцитах пациентов с БА различной степени тяжести.Данные представлены в Таблице 11.Представляют интерес полученные нами данные по сравнению уровняпродукции и экспрессии гена IL-28В. У детей с легкой степенью БА увеличениеэкспрессии гена соответствовало увеличению выработки IL-28В. В то же время упациентов со средней и тяжелой БА наблюдалась обратная зависимость, когдазначительное увеличение экспрессии гена не приводило к выраженномуизменению синтеза IL-28В. Полученный результат, по-видимому, может бытьобъяснен нарушением процессов на уровне трансляции IL-28В и действиемреспираторных вирусов (риновирус) на процессы синтеза белков, в частности, насинтез IL-28В в клетке [103].Согласно литературным данным индукция выработки интерферонов IFN IIIтипа, в том числе и IL-28В, опосредованная TLR9-зависимым сигнальный путем[9].
В рамках нашего исследования подтверждена положительная существеннаякорреляционная связь между экспрессией гена IL-28B и экспрессией генапатоген-распознающего рецептора TLR9 (R=0,627526, p<0.05) у пациентов слегкой степенью БА (рисунок 17).Таким образом, выявленный дисбаланс в локальном уровне цитокинов вслизистойполостиноса,сопровождающийсяувеличениемвыработкипровоспалительных цитокинов и снижением противовирусного цитокина IL-28Вможет являться важнейшим этиопатогенетическим звеном как формированиясамой БА, так и ее вирус-индуцированных осложнений.89 ЗаключениеЗа последнее десятилетие в мире частота встречаемости БА выросла на 40%,наряду с этим, регистрируется тенденция к росту заболеваемости среди детскогонаселения.
У детей манифест бронхиальной астмы приходится на первые годыжизни и зачастую спровоцирован ОРИ, вызывающей бронхобструктивныйсиндром. При этом ранняя диагностика БА вызывает трудности, в связи с этимпозднее начало базисной терапии приводит значительному снижению качестважизни самого пациента и членов его семьи. Это свидетельствуют о том, что внастоящее время БА является глобальной медико-социальной проблемой, чтообусловливает необходимость ее всестороннего изучения и поиске маркеров,которые могут быть ассоциированных с заболеванием.На современном этапе исследования сконцентрированы на изучениипатогенеза БА.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
