Диссертация (1174365), страница 6
Текст из файла (страница 6)
При27сравнении частот между регистрами, принявшими участие в исследовании,выявлены колебания оценок частот аномалий анального отдела. Так, общая частотавсех аномалий анального отдела колебалась от 1,14 (Люксембург) до6,13(Финляндия) на 10000 детей. А частота изолированных форм аномалий заднегопрохода колебалась от 0,42 (регистр Загреба) до 3,48 (Мейнц) на 10000 рождений.Кроме того, исследование A. Cuschieri and EUROCAT Working Group выявилозначительные вариации в относительной доле различных типов аномалий развитиязаднего прохода между реестрами [52]. Следует отметить, что в этом исследованиибыло выявлено преобладание лиц мужского пола среди детей с атрезией и стенозомзаднего прохода и выраженное преобладание лиц женского пола среди детей саноректальным свищом и эктопией заднего прохода без атрезии.
Преобладаниемужского пола над женским было выше при надлеваторной атрезии (6,67М:1Ж),чем при подлеваторной атрезии (2,25М:1Ж). В отличие от этого, при атрезии,осложненной свищем (как надлеваторной, так и подлеваторной), не быловыраженной разницы в распределении по половому признаку (1,08 и 1,01соответственно).
Показано, что средняя продолжительность гестационногопериода и средняя масса тела при рождении были значительно ниже приперсистирующей клоаке, чем при других изолированных аномалиях развитиязаднего прохода. Высокий относительный риск наблюдался для матерей старше 35лет в случае надлеваторной атрезии, неосложненной свищом.В 2002 году были опубликованы данные эпидемиологического исследованияатрезии ануса на Гавайях [74]. За 14-летний период (19861999 гг.) было выявлено124 случая атрезии анального отдела, что составило 4,38 на 10000 рождений. Изних 28 случаев или 23% были изолированными пороками.
Распределение частотАА по годам не выявило изменений во времени, колебания частот носилислучайный характер. В одной из провинций Китая частота аноректальныханомалий составила 4,3 на10000 рождений. В течение 12 лет с 1998 по2009 годычастотапороковэтойгруппыостаетсястабильной[158].Внедавноопубликованном исследовании, проведенном в Саудовской Аравии, суммарнаячастота всех аноректальных аномалий за 13-летний период (19982010 гг.)28составила 9,94 на 10000 рождений [13], что превышает оценки частот, полученныев странах Европы, Америки и Китая.В целом, частота атрезий аноректального отдела, как показано в большомчисле проведенных работ, колеблется в интервале от 2 до 5 на 10000 рождений [52;141; 46; 22].
Ни в одном долговременном исследовании не выявлено временныхтрендов частоты аноректальных аномалий.Этиология пороков аноректального отдела. Одной из основных задачисследований по изучению аноректальных аномалий является изучение этиологиипорока, поскольку знание причин возникновения врожденной аномалии важно дляпрофилактики и снижения риска развития данной врожденной аномалии. Однако,несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени этот вопросостается открытым.
Как и для большинства изолированных форм врожденныхпороковразвития,предполагается,чтоаноректальныепорокиимеютмультифакториальную природу, т.е. в их происхождении принимают участие какнаследственные, так и средовые факторы [38]. Роль и степень влияниягенетических факторов в происхождении порока изучаются, как известно, спомощью семейных исследований, а также экспериментальных работ.Еще в 50-е годы ХХ века было показано, что для сибсов пациентов саноректальными пороками повышен повторный риск, который составляетпримерно 1 на 100 по сравнению с частотой в общей популяции, равной 1 на 5000.D. Landau и соавторы (1997) описали семью, в которой в 3-х поколениях было 4больных с аноректальными аномалиями [94].
Вертикальная передача порока в рядупоколений и наличие больных мужского и женского пола позволило сделатьпредположение об аутосомно-доминантном типе наследования. В одном из самыхкрупных исследований роли генетических факторов в этиологии аноректальныхпороков (АРП) был проведен семейный анализ 1606 пациентов с АРП, средикоторых 24 пациента имели других родственников с аналогичным порокомразвития, что составило 2,4%.
Кроме того, было показано, что величина повторногориска зависит от типа порока: риск выше при наличии промежностной иливестибулярной фистулы [91]. В других работах доля повторных случаев АРП среди29родственников первой и второй степени родства пробандов колебалась от 2 до 8 %,что выше, чем можно было бы ожидать для случайных событий [141; 91; 104].Прямым доказательством участия генетических факторов в этиологии АРПбыла бы идентификация генов, вовлеченных в развитие порока. Для этогопроводятся исследования по поиску мутантных генов, ответственных за развитиепорока, или генетических полиморфизмов, предрасполагающих к развитиюаномалии. Из экспериментальных исследований и данных эмбриологии известно,что в эмбриогенезе важную роль играют белки сигнальных путей (SHH, WNT, FGF,GLI), а также белки-морфогены (BMP).
Именно гены, участвующие в реализациисигнальных путей и контролирующие процессы пролиферации, миграции идифференциации, стали объектами генетических исследований АРП. Былопоказано, что у пациентов с АРП наблюдается сниженная экспрессия генов SHH,GLI и BMP [56]. Было выдвинуто предположение об ассоциации несиндромальныхформ АРП с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) в регуляторных участкахгенов SHH, GLI и BMP [20], но это предположение в ходе исследования неподтвердилось. В работе Moore и Zaahl (2007) были выявлены ассоциации трех SNPс разными формами АРП: SNP 178G/A преобладал у пациентов женского пола сАРП с вестибулярной фистулой, SNP 702С/Т преобладал среди пациентов спузырно-ректальной фистулой и SNP 831 G/A – среди пациентов с бульбарнойфистулой [112]. Однако поскольку эти исследования проведены на маленькихвыборках, необходимо проведение дальнейших исследований для подтверждениярезультатов.Гены-кандидаты для молекулярно-генетических исследований отбираютсятакже на основании результатов экспериментальных данных и изучениямоногенных синдромов с АРП и других врожденных аномалий толстогокишечника с известной этиологией.
Известно, что в эмбриогенезе кишечной трубкипринимают участие гомеобоксные гены, что послужило основанием для ихизучения при аномалиях кишечника. При секвенировании гомеобоксного генаCDX1 у 108 больных с АРП были выявлены мутации этого гена в гетерозиготномсостоянии, которые не были обнаружены в контроле [114]. CDX1 – это фактор30транскрипции, участвующий в регуляции пролиферации и дифференциацииэмбриональной кишечной ткани и регулируемый WNT сигнальным путем [164].Предполагается, что аномальное функционирование SHHи WHTсигнальных путейиграет роль в возникновении несиндромальных АРП.Для выявления факторов, участвующих в возникновении болезни, былипроведены исследования с применением полногеномного секвенирования(GWAS).
К настоящему времени известна одна небольшая по объему работа, вкоторой в выборке из 175 пациентов с АРП, не было выявлено никаких общих SNP,ассоциированных с АРП [83]. Однако были обнаружены потенциальные регионыкандидаты путем выявления повышенной частоты делеций и дупликаций.Несмотря на предварительный характер результатов проведенных исследований,они указывают на участие генетических факторов в этиологии АРП.Гораздо большее внимание было уделено роли средовых факторов риска вэтиологии АРП. В первую очередь изучалось влияние таких факторов как возрастродителей, порядковый номер родов, масса тела при рождении [38]. Относительновозраста родителей в большинстве работ не выявлено увеличения риска АРП свозрастом родителей [81].
Однако в двух работах показана ассоциация между АРПи старшим возрастом матери [47; 33]. В то же время в ряде работ был показанповышенный риск АРП при первой беременности [104; 21; 20]. Описаныассоциации между АРП и преждевременными родами и низкой массой тела прирождении [74; 105], хотя эти факторы вряд ли являются причиной развития порока,но они могут быть связаны общими патогенетическими путями. В несколькихисследованиях было показано значимое повышение риска АРП при использованиивспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [86; 24; 26; 128].
Однако естьи работы, в которых повышение риска АРП при ВРТ не выявляется.Во многих исследованиях проводилось изучение влияния болезней матери нариск АРП. Повышенные риски были выявлены для матерей с ожирением, ссахарным диабетом [131; 105; 55; 157]. Роль других заболеваний матери в развитииАРП изучена меньше и результаты носят противоречивый характер. Это касаетсятаких состояний, как хроническая гипертония матери, преэклампсия, гипертермия,31простудные заболевания и ОРЗ во время беременности [81].
В одном крупномисследовании в Европе было показано повышение риска АРП при материнскойэпилепсии [21].Безусловно, особое значение имеют исследования, направленные навыявление влияния различных лекарственных препаратов на риск развития АРП.Прием матерью таких препаратов, как анальгетики, антипиретики, антибиотики,антигистаминные препараты, противогрибковые препараты, барбитураты неприводит к повышению риска АРП [12; 162; 23; 86]. В то же время в трех работахвыявлено повышение риска АРП при приеме женщиной бензодиазепина вкритические периоды эмбриогенеза [11; 146], но в двух других работах не выявлено[10]. Как видим, практически все данные носят противоречивый характер,невысока надежность полученных результатов, поскольку большинство изисследований базируется на больничных записях и ретроспективно собранныхданных. В целом, оценить влияние лекарственных препаратов на рисквозникновения АРП достаточно сложно.Неменееважнымявляетсяизучениевредноговоздействияпроизводственных и бытовых факторов.
В ряде работ было показано вредноевлияниепренатальноговоздействияпромышленныхчистящихсредств,растворителей. Так, Herdt-Losavio и соавт. обнаружили значимо повышенный рискрождения ребенка с АРМ у матерей, работающих уборщицами (OR, 1,82; 95% CI,1,06-3,10). В большинстве исследований связь между курением матери до или вовремя беременности и рождением детей с АРП не обнаружена [165; 141; 88; 104].Из четырех работ, изучавших употребление матерью алкоголя, только висследовании Yuan и соавт. обнаружена значимая связь с АРМ (OR, 4,77; 95% CI,1,39-16,38).
Только в одной работе была выявлена связь между риском развитияАРП и приемом матерью наркотиков. Forrester и Merz обнаружили значимоеповышение относительного риска при употреблении марихуаны (OR, 10,57; 95%CI, 2,87-38,96), а также кокаина (OR, 6,01; 95% CI, 1,05-34,27).Таким образом, к факторам, для которых во многих исследованиях показанасвязь с возникновением порока, относятся использование вспомогательных32репродуктивных технологий, многоплодные беременности, преждевременныероды, низкая масса тела при рождении, избыточный вес матери, сахарный диабет уматери, а также воздействие на материнский организм профессиональныхвредностей (растворители).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
