Диссертация (1174365), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Дальнейший диагностический поискбыл направлен на выявление моногенных синдромов с МВПР. По совокупностисимптомов у ребенка мы выделили ряд синдромов, при которых атрезияаноректального отдела сочетается с аномалиями пальцев (полидактилия), средикоторых рассматривались синдромы Таунса-Брокса, Паллистера-Холл, МейераГорлина, Паллистера-Киллиана. При синдроме Таунса-Брокса атрезия анусаописана более чем в 40% случаев, полидактилия (преимущественно полидактилия74большого пальца) – в 25% случаев, в 15% случаев – различные аномалии почек(гипоплазия, односторонняя агенезия, поликистоз и др.), описаны крипторхизм ирасщепление мошонки.
Кроме того, описаны аномалии строения ушных раковин,асимметрия лица, тугоухость. Синдром Паллистера-Холл характеризуется высокойчастотой гамартомы гипоталамуса, гидроцефалии, постаксиальной полидактилии(описаны и случаи центральной полидактилии), черепно-лицевых аномалий(короткий нос, микрогнатия, аномалии ушных раковин), атрезии ануса, аномалийпочек, описаны аномалии развития эндокринных желез, крипторхизм. Присиндроме Мейера-Горлина отмечаются низкий вес и рост при рождении,микроцефалия.Для уточнения диагноза было сделано полноэкзомное секвенированиегенома, в результате которого была обнаружена ранее не описанная мутация генаGLI3 в гетерозиготном состоянии.
Мутации и в этом гене характерны дляаутосомно-доминантного синдрома Паллистера-Холл.Таким образом, из всех обследованных детей с врожденными порокамиразвития ЖКТ (аноректальный отдел и пищевод) в большей части случаевнаблюдались изолированные формы изучаемых пороков развития, составляя вцелом по всей группе 62,3%. Соответственно сочетанные случаи илимножественные пороки развития для обоих видов пороков встретились в 37,7%случаев.
Семейный случай встретился только в группе атрезий пищевода, составив2,6% от всех случаев порока в исследуемой выборке.3.4 Полиморфизм генов глутатион-s-трансфераз у детей с изолированнойформой атрезии пищеводаРезультатыпроведенногомолекулярно-генетическогоисследованияделеционно/инсерционного полиморфизма генов GSTМ1M1 и GSTМ1TМ11 вгруппах обследованных детей представлены в таблице 17, где символ (+) означает«нормальный» аллель; а (del) – делецию.75Таблица 17 Частоты генотипов и аллелей генов GSTM1 и GSTТ1 в группедетей с АП в контрольной группеРезультаты оценки разнообразия GSTM1Генотипы+/++/deldel/delВсегоАллели+delВсегоДети с АПn13101639%33,325,741,0100,0Дети безАПn%3841,866,64751,691 100,036427846,253,8100,08210018245,154,9100,0ВсегоРезультаты оценки разнообразияGSTТ1Дети с АПДети без АПВсего511663130n11161138%28,9542,1028,95100,0n30441690%33,348,917,8100,41602712811814226038387650,050,0100,01047618057,842,2100,0142114256Анализ результатов по гену GSTM1, приведенных в таблице 17, показываетотсутствие статистически значимых различий по частоте гомозиготной делеции(del/del) между группой детей с АП и группой контроля (χ2 = 0,43, df=1), несмотряна некоторое превышение оценки частоты del/del генотипа в контрольной группедетей.
Ранее в работе Filonzi at al. (2010) была выявлена ассоциация гомозиготногогенотипа по дефицитному аллелю (del/del) с частотой АП. Расхождениеполученных в настоящем исследовании данных с данными Filonzi at al. (2010)возможно объясняются особенностями аллельного ландшафта населения областиИталии, в которой проживали обследованные и иноэтническим происхождениечасти родителей. Кроме того, в рассматриваемом исследовании в единую группубыли объединены дети с гомозиготностью по нормальному аллелю (+/+) и дети –гетерозиготные носители (+/del). Вместе с тем, при рассмотрении полученныхданных, обращает на себя внимание почти 4-х кратное увеличение частотыгетерозиготного генотипа (+/del) в группе детей с АП (25,7%) в сравнении сданными контрольной группы (6,6%). Различие в частоте сравниваемых группстатистически высоко значимое (χ2 = 6,74, df=1 P< 0,001).Известно, что для редких болезней относительный риск для различныхгенотипов может быть оценен из выражения отношения шансов (OR).
В этой связидля оценки силы связи изученного полиморфизма гена GSTM1 с АП была76использована величина отношения шансов. Поскольку распределение генотипов несоответствовала закону Харди-Вайнберга в ни группе контроля (χ2 = 78,6 df=1 Р>0,001), ни в группе больных детей, была использована общая модель наследования,результаты которой представлены в таблице 18.Таблица 18 Относительные риски возникновения АП у детей с вариантамигенотипа гена GSTM1ГенотипыГенотип +/+Генотип +/delГенотип del/delДети сАПn = 390.3330.2560.410Дети безАПn = 910.4180.0660.516χ2=9.18pORзнач.0.704.890.650.0195% CI0.32 – 1.531.63 – 14.620.30 – 1.39Полученные данные показывают, что относительный риск развития АП в 4раза выше у гетерозиготных носителей делетационной аллели гена GSTM1.Такимобразом,результатыпроведенногоисследованияпозволяютрассматривать полиморфизм гена GSTМ1 в качестве одного из генетическихфакторов предрасположенности развития атрезий пищевода.При анализе частот полиморфных вариантов GSTТ1 (правая часть таблицы17) выявлено равномерное распределение всех классов генотипов в сравниваемыхвыборках.
В частности, не обнаружено значимых различий между группами детейс АП и детьми группы контроля ни по оценкам частот гомозиготных (del/del) (χ2 =1,3, df=1), ни гетерозиготных (+/del) (χ2 = 0,17, df=1) генотипов. Тем не менее былаоценена величина относительного риска развития АП у детей через величинуотношения шансов (таблица 19). Для гомозиготного генотипа (del/del) гена GSTТ1OR составила 1,88 (CI 0,78-4,57), для гетерозиготных носителей мутантного аллеля(генотип +/del) – 0,76 (CI 0,35-1,63), что не различалось от значений OR для«нормальных» гомозигот (0,81 (CI 0,36-1,86)). Таким образом, полученныезначения относительных рисков развития АП не указывают на связь сполиморфизмом гена GSTТ1.77Таблица 19 Относительные риски возникновения АП у детей с вариантамигенотипа гена GSTТ1ГенотипыГенотип +/+Генотип +/delГенотип del/delДети с АПn = 38Дети без АПn = 90χ2p0.2890.4210.2890.3330.4890.1782.000.37ORзнач.95% CI0.810.761.880.36 – 1.860.35 – 1.630.78 – 4.57Таким образом, результаты проведенного исследования, направленного наисследование ассоциации полиморфизма гена GSTМ1 и GSTТ1 у детей сврожденными атрезиями пищевода показали статистически значимую связь сполиморфизмом гена GSTМ1 и отсутствие связи с полиморфизмом гена GSTТ1.78ГЛАВА 4.
ОБСУЖДЕНИЕОдной из основных задач проведенного исследования была описательнаяэпидемиология пороков развития пищеварительного тракта. Описательнаяэпидемиология заболеваний является важной составной частью изучениязаболеванийвцелом,посколькудаетвозможностьоценитьхарактерраспространения заболевания. Путем сбора популяционных данных описательнаяэпидемиология позволяет понять ситуацию в популяции относительно изучаемогозаболевания, выдвигать гипотезы о причинах болезни, а также давать информациюдляпланированияиоценкипрофилактическихпрограммвобластиздравоохранения [25].
Это делается с помощью описания изучаемого заболеванияпоразличнымхарактеристикам:географическоеместоположение,время(конкретный год или промежуток времени), демографические характеристикибольных (возраст, пол, расовая или этническая принадлежность и др.). Как былоотмечено выше, изучению эпидемиологии пороков развития способствуютрегистры врожденных пороков развития. К настоящему времени, благодаряведению регистров врожденных пороков, во многих странах полученыэпидемиологические характеристики врожденных аномалий, что дает намвозможность сравнить результаты собственного исследования с известнымизарубежными данными.Обсуждение результатов исследования по атрезии пищеводаАтрезия пищевода – одна из самых частых врожденных аномалий пищевода.АП возникает на 5-6 неделе эмбриогенеза в результате нарушения развитияпереднего отдела первичной пищеварительной трубки, из которой развивается какпищевод, так и трахея.
В связи с этим известны две основные формы порока:атрезия пищевода (АП) с трахеопищеводным свищом и атрезия пищевода безсоединения с трахеей. Порок выявляется в первые дни после рождения ребенка илипренатально и требует срочного хирургического вмешательства.
Этиология порока79до настоящего времени неясна, предполагается участие как генетических, так исредовых факторов, т.е. скорее всего порок имеет мультифакториальную природу[80]. Нередко АП сочетается с другими аномалиями развития, включая известныесиндромы хромосомной и генной этиологии. В группе аномалий развитияпищевода АП является самым частым пороком, однако по уровню популяционнойчастоты порок относится к редким врожденным аномалиям.На основании эпидемиологических исследований описаны географические,временные и этнические вариации частоты атрезии пищевода. Известно, чточастота АП различается в различных географических регионах, даже в пределаходной страны. Так, в работе Rankin и соавт. (2005) показано, что частоты АПколеблются от 0,7 до 3,2 на 10000 рождений в пяти регионах Великобритании [133].Значительные различия выявляются даже в пределах одной страны, так, в юговосточной области Ирландии частота составила 0,51 на 10000, в то время как вдругой области (графства Корк и Керри) частота АП составила 3,27 на 10000 [64].В США выявлены различия в уровнях АП в разных штатах: 2,24/10000 в Гавайях[75], 2,33 в Техасе [62], 2,82 в Калифорнии [156].
Выраженные различияотмечаются и между европейскими странами: 1,83/10000 в Исландии [126], 2,96 воФранции [30], 3,13 в Объединенном Королевстве Великобритании [59]. Одной извозможных причин выявленных отличий может являться различный этническийсостав популяций. Например, более низкие частоты порока отмечаются средилатиноамериканцевиафроамериканцев[51].Сдругойстороны,межпопуляционные различия могут быть обусловлены различиями в методологиисбора данных (различия в диагностике, учете разных вариантов порока и способахотбора).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
