Диссертация (1174357), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Эстроген стимулирует, в то времякак прогестерон ингибирует пролиферацию эндометрия. В эпителиальных истромальных клетках эндометрия в большом количестве представлены ER и PR.Реакция ткани на гормоны дополнительно зависит от паракринных сигналов междуклетками эндометрия. В опытах на экспериментальных животных показано, чтопрогестерон ингибирует пролиферацию эпителиальных клеток эндометрия через PR встромальных клетках.
Пострецепторные события включают блок локального синтезаэстрадиола и индукцию паракринных ингибиторов роста. PR в эпителиальных клеткахтакже задействован в антипролиферативном эффекте прогестерона [177]. Очевидно,что существует тонко скоординированное взаимодействие между эпителиальными истромальными клетками, отвечающие за пролиферацию, реконструкцию и репарациюслизистой матки в половом цикле.Уровень эстрогенных рецепторов значительно повышается к концу фазыпролиферации и постепенно снижается на протяжении секреторной фазы. В отличиеот рецепторов к эстрогенам уровень прогестероновых рецепторов максимален враннюю фазу секреции [131, 259].
Всего в течение приблизительно 40-летнегорепродуктивного периода в организме женщины осуществляется несколько сотенподобных циклических колебаний.ERα, ERβ и PR значительно снижались (р <0,05) в нормальном железистомэпителии от пролиферативной до поздней секреторной фазы, хотя интенсивностьокрашивания ERβ была ниже, чем у ERα [268]. В эндометрии пациентокпременопаузального возраста, которые проходили хирургическое лечение по поводузлокачественныхзаболеванийиклассифицировалиськакнаходящиесявпролиферативной, ранней секреторной и поздней секреторной фазах показано, чтоэкспрессия ERα и PR в железистом эпителии прогрессивно уменьшается (р <0,05) отпролиферативнойдопозднейсекреторнойфазы.ЭкспрессияERβпоказалааналогичное значительное снижение (р <0,05), хотя интенсивность окрашивания быланиже, чем у ERα. Выявлена корреляция между экспрессией всех трех стероидных46рецепторов (р <0,001), которые демонстрировали циклические изменения во времяменструального цикла [228].По данным разных авторов, содержание рецепторов половых гормонов в тканиэндометрия при различных пролиферативных процессах эндометрия варьирует вшироких пределах, нередко полученные результаты противоречивы [54, 71, 85, 92,108, 246].Физиология эндометрия в периоде постменопаузы особым образом привлекаетинтерес ученых в последние десятилетия.
Исследования показали, что три четвертиженщин в постменопаузе имеют атрофированный эндометрий с разной степеньюдилатации желез, 15% имеют железисто-кистозные полипы эндометрия [336]. Около10% - пролиферацию и гиперплазию эндометрия.В нормальной ткани эндометрия в постменопаузе происходит снижение уровнейERα, ERβ и PR-B с последующей более высокой экспрессией PR-A.
Плотность ERα, ERβи PR-B значительно снижались в атрофической ткани эндометрия по сравнению спролиферирующим эндометрием, на фоне увеличения PR-A по сравнению с позднейсекреторной фазой (p<0,05) [338].Рецепторы половых стероидов представлены как в нормальном эндометрии, таки в ткани полипов эндометрия. Количество рецепторов варьирует в железистой истромальной зонах эндометрия в зависимости от стадии менструального цикла.Таблица 1.3.Литературные данные относительной экспрессии стероидных рецепторов вткани полипов эндометрия по сравнению с неизмененной тканью эндометрияВозрастнойРезультатПоясненияСсылкипериод женщиныпременопаузаНет различийСнижение стероидных рецепторов 179в стромальных клетках может служить47причинойотносительнойнечувствительности ПЭ к гормонампременопаузаER: нет различий в РР, ↑ в SPПЭ не слущивается вместе с 351PR: ↓ в РР, нет различий в SPнормальным эндометрием во времяменструациипременопаузаERbeta: нет различий в РР Оверэкспрессия ERbeta в строме 341железыможет играть важную роль в патогенезеERbeta: ↑ РР строма, ERalfaПЭ:↓РР стромапременопауза, ER, PR: нет различий стромапостменопауза118ER и PR: ↑ в железахпостменопаузаER↑, PR: ↑ железыСтероидныерецепторыиграют 229ER: ↑ строма, PR – решающуюнетроль в патофизиологии ПЭразличий стромау женщин в постменопаузе, особенно вER.постменопаузER↑, PR↑аЭстрогены могут играть роль в 217развитии ПЭ в постменопаузепостменопаузER↑, PR без измененийВысокая доля желез с ER354аПримечание: PP – пролиферативная фаза; SP – секреторная фаза.Несмотря на значительные вариации данных об уровне мРНК генов стероидныхрецепторов в ткани ПЭ, просматривается тенденция к оверэкспрессии стероидныхрецепторов в ПЭ по сравнению с нормальным эндометрием, ставшая основойпредположения участия данных рецепторов в патогенезе ПЭ у женщин впостменопаузе.Если эстрогены традиционно контролирует транскрипцию генов-мишеней черезклассические ядерные рецепторы, то быстрые негеномные эффекты гормонаопосредованымембранными рецепторами(mER, GPR30).
Роль мембранногорецептора эстрадиола в патогенезе ПЭ представлена в литературе скудно, что вполнеобъяснимо достаточно недавним сроком его открытия по сравнению с классическимиядерными рецепторами [129]. В свою очередь, отрицательная корреляция между mERи PR экспрессией описана при раке эндометрия [207]. В опухолевых клетках при раке48молочной железы прогестерон через PR увеличивает экспрессию mER посредствомактивации прогестерон-чувствительного элемента регуляторной части промотора егогена [300].В одной из последних работ приведены данные о рецепторном профиле,включая и мембранные рецепторы эстрадиола, в ткани ПЭ у пациенток впременопаузе.
Оказалось, что ERα, ERβ, mER и PR не продемонстрировали различийэкспрессии в ткани ПЭ по сравнению с нормальным эндометрием. Отсутствиестатистически значимых различий в экспрессии исследуемых генов может бытьотражением малогоразмера выборки, гетерогенностимолекулярного уровняэкспрессии, а также гетерогенности в исследуемой популяции. Несмотря настатистическую значимость, средняя относительная экспрессия ER α (2.41) и PR (2.94)соответствовала априорно установленному порогу биологической значимости.
Приэтом экспрессия PR коррелировала с относительной экспрессией mER (r = 0,70, P =0,023), что указывает на то, что коэкспрессия PR и mER может способствоватьразвитиюполиповэндометрия,покрайнеймере,участиженщинвпременопаузальный период (гистологический тип полипа в данной работе не указан)[378].Ранее была предложена концепция ''эффекта поля'' в эндометрии - какпатофизиологический механизм в образования ПЭ [216]. Данная концепцияподразумевает прогрессивное изменение градиента экспрессии одного или несколькихгенов, в разных образцах ткани эндометрия в пределах одной матки.
Таким образом,«эффект поля» отражает локальное изменение окружающей среды, вызванное«ненормальной»экспрессиейодногоилинесколькихгеноввэндометрии,содействующие образованию ПЭ. Следовательно, дисбаланс экспрессии генов междуПЭ и неизмененным эндометрием в той же матке, а неабсолютные уровни экспрессиицелевого стероидного рецептора могут лежать в основе развития ПЭ.При простой и сложной гиперплазии практически все исследователи сходятся вомнении, что при данной патологии увеличивается уровень рецепторов эстрадиола, вчастности, ERα, по сравнению с неизмененным эндометрием, что более выражено присложных гиперплазиях эндометрия. Представленность рецепторов прогестерона по49сравнению с контрольной группой, по данным разных авторов, может быть, каксниженной [44], так и повышенной [119].Так, по данным одних литературных источников у пациенток с простойжелезистойиатипическойгиперплазиейэндометрияотмеченоснижениеконцентрации рецепторов к эстрогенам и прогестерону [41, 108, 119, 122, 142, 171,218, 346].
Тогда как, по результатам других исследований выявлено обратное:наибольшее содержание рецепторов эстрогена и прогестерона выявлено приатипической и при сложной гиперплазии, аденоматозных полипах эндометрия [54, 71,78, 96, 117, 171].В работе Клещѐва М.А. (2011) доказано, что для железистой гиперплазииэндометрия без атипии экспрессия рецепторов половых стероидов не зависит отвыраженностипролиферативнойзлокачественныхактивностиэпителиальныхэндометрияэндометриальных[38].Тогдаопухоляхкаквувеличениепролиферативной активности и снижение дифференцировки опухолевых клетоксопровождаетсявоздействиям.возрастныхснижениемчувствительностиксистемнымгормональнымА оценка рецепторного статуса эндометрия показала отсутствиеизмененийэкспрессиирецепторовэстрогенаипрогестеронавгиперплазированном эндометрии у женщин всех возрастных групп.Аналогичные результаты получены и в исследовании Макарова О.В., СергееваП.В.
и Каревой Е.Н. (2003): у пациентов с гиперплазией эндометрия и в группеконтроля отмечены широкие индивидуальные колебания содержания рецепторовпрогестерона и эстрогенов, средние значения не отразили состояние рецепторногоаппарата каждой конкретной пациентки [49].Литературные данные свидетельствуют о том, что причиной возникновениягиперпластических изменений слизистой тела матки может быть утрата координациимежду стромальным и эпителиальным компонентами в связи с нарушением действиястероидовнасубклеточномуровневусловияхановуляции.Патогенезгиперпластических процессов эндометрия в значительной степени играет не столькоизбыточная пролиферация ткани-мишени под действием эстрогенов, сколькоопределенный дисбаланс распределения рецепторов стероидных гормонов в железах и50строме пролиферирующего эндометрия, наличие эндокринной и паракриннойрегуляции пролиферативных процессов в эндометрии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
