Диссертация (1174357), страница 5
Текст из файла (страница 5)
По данным зарубежной и отечественной литературыопределена мультифакторность и полиэтиологичность развития ППЭ. Доказаннымсущественным фактором в их развитии является абсолютная или относительнаягиперэстрогенемия, оказывающая наибольшее влияние преимущественно в позднемрепродуктивном и перименопаузальном периодах. Возрастает число ановуляторныхциклов, соответственно, циклически снижается продукция прогестерона, в результатечеговнейроэндокриннойгиперэстрогении»,гормональноечтосистемеотражаетсявоздействиечерезформируетсянасостояниетканях-мишенях.цитоплазматическиеи«хроническойСбалансированноеядерныерецепторы29обеспечивает физиологические циклические превращения слизистой оболочки матки.Нарушение гормонального статуса может приводить к изменению роста идифференцировки клеточных элементов эндометрия и повлечь за собой развитиепролиферативныхпроцессов.Регулярноповторяющиесяциклыэстроген-индуцированного клеточного деления могут двояко влиять на развитие опухолевогопроцесса в гормонозависимых тканях.
Во-первых, пролиферировать под действиемэстрогенов могут уже малигнизированные (подвергнувшиеся действию внешнегоканцерогена или имеющие набор терминальных мутаций) клетки, размножениекоторых приводит к формированию «опухолевого клона». Однако чаще всего имеетместо иной механизм. Периодически повторяющиеся циклы клеточного делениянеизбежноповышаютвероятностьпоявленияновыхспонтанныхмутаций,накапливающихся с возрастом, и усугубленных возможным наличием другихфакторов риска ППЭ. При условии накопления от 3 до 7 подобных генетическихошибок,неликвидированныхиммуннойи/илирепаративнымиклеточнымисистемами, эстрогензависимая пролиферация трансформированных клеток приведет кобразованию злокачественного процесса.
При этом инициатор опухолевого роста в еготрадиционном понимании во второммеханизме отсутствует. Оверпродукцияэстрогенов жировыми клетками также вносит свой вклад в риск ППЭ у женщин,страдающих ожирением [114]. В дополнение к индукции пролиферации тканей матки[210], эстрогены вызывает морфологические альтерации в матке, включая изменения встроении люминального и железистого эпителия, числа и вида желез, отношения«железы : строма» и морфологии эпителиальных клеток [155].При определении уровней эстрогенов и прогестерона в сыворотке крови иматочных смывах при различных формах гиперплазий эндометрия (ГЭ) установлено,что наиболее значительные колебания уровня гормонов возникают на этапеформирования простой ГЭ, и менее выражены при более тяжелых формах гиперплазий[24].Полученныерезультатыпозволяютпредположитьключевуюрольгиперэстрогении в возникновении ГЭ.В работе Г.А. Савицкого и М.С.
Герман [80] на основе изучения локальногогормональногогомеостазаматкипредставленообъяснениевозникновения30пролиферативных процессов в эндометрии феноменом локальной гиперэстрогении вбассейне маточной сосудистой сети. Ими было показано, что в фазу пролиферацииконцентрация эстрадиола в маточном кровотоке составляет 200—400 пг/мл,прогестерона — не более 4 нг/мл.
При полноценной фазе секреции уровеньпрогестерона неуклонно растет, тогда как эстрадиол сохраняется в концентрации нениже 100 пг/мл. При нарушении этого баланса процесс пролиферации не можетзавершиться полноценной подготовкой клеток к воздействию прогестерона. При этомдаже низкое содержание эстрадиола (не более 20—50 пг/мл) способно поддерживатьпостоянную пролиферацию эндометрия, что, в конечном итоге, приводит к егогиперплазии. Феномен локальной гиперэстрогении объясняет возможность развитиягиперплазии эндометрия у больных с ановуляцией и выраженной гипоэстрогенией.Развитиепролиферативныхпроцессовэндометриябезатипииможетпроисходить и на фоне относительной гиперэстрогении при снижении концентрациипрогестерона и глобулина, связывающего половые стероиды, что увеличиваетконцентрацию активного эстрадиола в крови.
Концентрация эстрадиола во 2-ю фазуменструального цикла превышает нормативные показатели в 3,5 раза [7, 8]. В нормеоколо 95–97% половых стероидов находится в связанном состоянии в комплексе споловые стероиды связывающим глобулином [21].ОднакоППЭмогутразвиватьсяиприненарушенныхгормональныхсоотношениях. Исследования последних лет показывают, что ведущую роль вразвитии ППЭ играет чувствительность эндометрия к стероидным гормонам. Функциярецепторов,а следовательно,игормончувствительностьгиперплазированногоэндометрия, находится под влиянием многих эндо- и экзогенных факторов: состояниянейрообменно-эндокриннойсистемы,генетическойпредрасположенности,перенесенных и сопутствующих генитальных и экстрагенитальных заболеваний,физических, химических и других факторов внешней среды, действующих наслизистую оболочку матки и организм в целом [9].Развитиепатологииэндометриянапрямуюсвязаносметаболическимсиндромом, проявляющимся в абдоминальном ожирении, артериальной гипертензии идислипидемии.
Механизм канцерогенеза при ожирении связан с усилением31экстрагонадной ароматизации андростендиона в эстрон и эстрадиол в периферическихтканях (жировая клетчатка, кожа, печень), и тканях-мишенях (матка, в том числеэндометрий,молочныегиперинсулинемии,ижелезы),увеличениемпоявлениемсодержанияинсулинорезистентности,ИФР-1,2,активирующиеPIK3/AKT/mTOR и MAPK патогенетические механизмы туморогенеза [115, 356].Результатами многочисленных исследований подтверждено, что сахарный диабет IIтипа является немаловажным фактором риска развития ППЭ, и в том числе АКЭ.
Уженщин, страдающих сахарным диабетом II типа, риск развития АКЭ увеличивается в1,86 – 1,89 раз [226, 127, 358]. Так же показана зависимость между повышеннымсодержанием свободного холестерина и триглицеридов в сыворотке крови и ростомриска развития АКЭ [245, 328]. В то время как нормальный уровень липопротеидоввысокой плотности оказывают протективное действие [245].У женщин с избыточнымвесом также усиливается синтез адипокинов, в том числе фактора некроза опухоли α(TNFα), интерлейкина 6 (IL-6), резистина, лептина, обладающих провоспалительным,ангиогенным и митогенным эффектами [141, 270]. Вследствие чего ожирение, помимоповышенного уровня экстрагонадных эстрогенов, является причиной хроническоговоспаления, промотирующего пролиферацию эндометрия и развитие АКЭ [114]. Присравнении женщин, страдающих ожирением (ИМТ больше 30), и нормостениковвыявлено 4-х кратное увеличение частоты атипической ГЭ.
Более того, женщины сИМТ больше 40 демонстрируют 13-ти кратный риск ГЭ с атипией и 23-кратный рискГЭ без атипии [316].Воспаление является одним из важнейших факторов пролиферативныхпроцессов в эндометрии. Эндометрий находится под контролем сбалансированнойсистемы про- и антивоспалительных факторов (цитокинов), уровень которыхкоррелирует с пролиферативной и секреторной стадиями менструального цикла. Рядработ сфокусирован на роли различных цитокинов в патогенезе ППЭ. Жданов и соавт.[152] в 2003 году отметили дисбаланс цитокиновой системы при АГЭ.
ГЭассоциирована с уменьшением продукции мРНКФНОα, ядерного антигенапролиферации клетки, и ЭФР и повышением продукции мРНК Fas. Экспрессия геноврецептора 1 ФНО, ИЛ-1бета и ИЛ-12 снижена только при железисто-кистозной32гиперплазии, тогда как экспрессия ИФР-1 снижена только при АГЭ. Продукция ИФР-1стимулируется эстрогенами и усиливает и обеспечивает эстрогенные эффекты в матке[138]. Рецептор ИФР-1 экспрессирован значительно больше в ГЭ и АКЭ по сравнениюс пролиферативным эндометрием [277]. Более того, выявлена даунрегуляцияэкспрессии ФНОα в ткани атипической ГЭ и АКЭ по сравнению с нормальнымэндометрием, простой и сложной ГЭ без атипии. Транскрипционный ядерный факторкаппа-В высоко экспрессирован в пролиферирующем эндометрии и при ГЭ, но сниженв ткани АКЭ [370].Дополнительно рассматривается вопрос экспрессии молекул адгезии, которыенеобходимы для обеспечения межклеточной кооперации [206].
Хроническийвоспалительный процесс может привести к нарушению регуляции клеточного деленияс повышением митотической активности, что в свою очередь увеличивает рисквозникновения мутаций и ведет к возникновению неопластических процессов [4, 12].Исследования факторов воспаления в маточных смывах продемонстрироваличеткую зависимость между локальным уровнем цитокинов и выраженностьюгиперпластического процесса эндометрия. Полученные данные позволили авторамвыдвинуть гипотезу ступенчатого перехода патологических пролиферативныхпроцессов в эндометрии.
Так, роль гиперэстрогении наблюдается только вформировании простой ГЭ, тогда как переход в комплексную и комплекснуюатипическую ГЭ сопровождается повышением уровней маркеров воспаления(экспрессия CD45+ в тканях эндометрия и уровень провоспалительных цитокинов ИЛ1s, ИЛ-6, ФНО-α), при незначительных колебаниях концентрации стероидныхгормонов в плазме крови. в маточных смывах при формировании простой ГЭминимальны [24].В некоторых случаях хроническое воспаление играет роль основной причинывозникновенияиразвитиягиперпластическихзаболеванийипоследующегоканцерогенеза [224].
Например, хроническое воспаление ободочной и прямой кишки споследующим канцерогенезом происходит путем ступенчатой прогрессии. Процессначинается с пролиферативного воспаления, которое приводит к гиперплазии спрогрессирующим течением, а затем аденомы и аденокарциномы. Повторное33повреждение и регенерация тканей на фоне активированной продукции свободныхрадикалов макрофагами и нейтрофилами, неизменно сопровождающие хроническийвоспалительный процесс, повышают риск возникновения мутаций, обусловливающихпоявление атипических клеток [225].Общепризнанными факторами риска по развитию гиперплазий эндометрияявляются прием чистых эстрогенов в качестве заместительной гормональной терапии.У женщин пери– и постменопаузального периодов, получающих эстрогены безгестагенового компонента, риск развития ППЭ увеличивается с ростом дозы идлительностиэстрогенотерапии[357].Врандомизированныхплацебо-контролируемых исследования PEPI (postmenopausal-estrogen/progestin-interventions)женщины, получавшие эквилинэстрогены в виде монотерапии имели выше рискразвития простой ГЭ (28% против 1%), сложной ГЭ (23% против 1%) и атипическойГЭ (11% против 0), тогда как комбинация с прогестином полностью защищалаэндометрий от гиперпластических изменений в данных условиях [167].Доказанным экзогенным фактором риска развития ППЭ является приемантагониста эстрогенов Тамоксифена, назначаемого с целью терапии рака молочнойжелезы.
Тамоксифен оказывает антиэстрогенное действие на пролиферирующиеклетки молочной железы, но проэстрогеное – на ткани матки и кости [173, 219, 221,266]. Полипы эндометрия – наиболее частый вид ППЭ, возникающий у женщин впостменопаузе на фоне приема Тамоксифена (8-39%) [173, 212], гиперплазияэндометрия развивалась, по данным разных авторов, у 1,3-20% пациенток[185],гиперплазия с атипией – у 16% [170]. Существует гипотеза о генотоксическомдействии тамоксифена [137]. В эндометрии комплекс тамоксифен-ERα способенрекрутировать коактиваторы и инициировать транскрипцию зависимых генов [329].Повышается количество ERα, PR, VEGF, рецептора ЭФР, белка-мишени рапамицина –mTOR, HER-2/neu, IGF-1R, и c-Myc [347].Многие гинекологические заболевания и состояния, ассоциированные снарушением баланса стероидов, повышают вероятность возникновения ГЭ и АКЭ.Риск развития пролиферативных процессов эндометрия традиционно ассоциируют сранним менархе, поздней менопаузой, бесплодием, миомой матки, генитальным34эндометриозом,синдромомполикистозныхяичниковвсочетаниисгиперандрогенемией, ожирением и гиперинсулинемией.
Гиперпластические процессыв яичниках или гормонопродуцирующие опухоли яичников (стромальная гиперплазия,текоматоз, гранулезоклеточная опухоль, тека-клеточные опухоли и т.д.), андрогенсекретирующие опухоли надпочечников сопровождаются периферической конверсиейандрогенов в эстрогены [5, 8, 9, 260]. В то время как большое число родов в анамнезе,в том числе роды в позднем репродуктивном периоде, приѐм комбинированныхоральных контрацептивов обладают протективными свойствами в отношении развитияАКЭ [115, 162].К экстрагенитальным заболеваниями, в 40 – 60% приводящим к развитию ракаэндометрия, относят наследственный семейный полипоз толстого кишечника,доминантно наследуемое заболевание, характеризующееся мутациями MLH1 и MSH2генов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
