Диссертация (1174357), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Длительный пролиферативныйпроцессвэндометриисопровождаетсяувеличениемсодержаниясвободныхцитоплазматических рецепторов эстрогенов и цитоплазматических и суммарныхклеточных рецепторов прогестерона, отмечается снижение содержания ядерныхрецепторовэстрогенов.Соотношениемеждуколичествомсвободныхцитоплазматических рецепторов эстрогенов и ядерными эстрогенными рецепторамивдвое выше, чем в неизмененном эндометрии [70, 191, 261].Известно, что отношение среднего уровня ядерной экспрессии рецепторов кэстрогенам и прогестерону в эпителии желез и стромы эндометрия на протяжениинормального цикла составляет 1:1. При гиперпластических процессах эндометрияотмечается увеличение отношения количества ER к PR путем повышенияконцентрации последнего.
При том что степень выраженности разницы соотношенияпрямо пропорциональна тяжести патологии: чем сложнее пролиферативный процессэндометрия, тем выше уровень экспрессии PR, при практически неизмененном уровнеэкспрессии ER. При определении рецепторов в гиперплазированном эндометрии вбольшинстве клеток железистой и атипической гиперплазии были выявлены какэстрогеновые, так и гестагеновые рецепторы [46, 82].Однако в работе Пасман Н.М. (2011) при атипической гиперплазии эндометрияотмечается резкое снижение вплоть до полного отсутствия ER [93].
При атипическойгиперплазии большинство исследователей отмечают снижение уровня рецепторовэстрадиола, в основном ERα, и рецепторов прогестерона по сравнению, как снеизмененным эндометрием, так и с не атипическими формами гиперплазииэндометрия [119].Такимэндометрияобразом,состояниенеоднозначно:срецепторногооднойстороны,профилягиперплазированногопродолжаетсягиперэкспрессиярецепторов эстрадиола как компенсаторная реакция, аналогично ткани ПЭ, с другойстороны, наблюдаются изменения уровней рецепторов прогестерона от повышения,как при ПЭ, до снижения, что может быть объяснено мутациями и началом ухода отгормонального контроля ткани гиперплазии. При атипической же гиперплазии51наблюдаются более значительное снижение уровней рецепторов и эстрадиола, ипрогестерона, что свидетельствует о снижении гормонального контроля над клеточнойпопуляцией данной патологии.Неоднозначна картина рецепторного статуса ткани аденокарциномы эндометрия.Существует два различных клинико-патологических подтипа рака эндометрия:эстроген-зависимый (тип I, эндометриоидный) и эстрогеннезависимый (тип II,неэндометриоидный).
В патогенезе эндометриоидных аденокарцином эндометрияиграетрольдлительнаягиперэстрогения,импредшествуютвозникновениягиперпластических процессов; как правило, это высокодифференцированные опухолис медленной прогрессией и поверхностной инвазией в миометрий, чувствительные кгормональной терапии. Такие пациенты имеют следующие факторы риска: ожирение,бесплодие – первичное или вторичное, отсутствие родов в анамнезе, позднююменопаузу,сахарныйдиабет,артериальнуюгипертензию,наследственнуюотягощенность по развитию раку с эндокринно-метаболическим патогенезом,гормонопродуцирующие опухоли яичника, заместительную монотерапию эстрогенамив постменопаузе, применение Тамоксифена [324].Неэндометриоидные аденокарциномы эндометрия возникают на фоне атрофииэндометрия без гиперэстрогении и при отсутствии обменно-эндокринных нарушений ихарактеризуются низкой дифференцировкой, быстрой прогрессией и глубокоймиометриальной инвазией.
Считается, что в развитии автономной аденокарциномыиграет роль выраженная депрессия Т-системы иммунитета на фоне нарушенийадаптационного гомеостаза и гиперкортицизма; данная форма аденокарцином чащеразвивается у женщин без предшествующих гиперпластических процессов эндометрия[15].Плотность ER и PR в ткани 2-го типа рака эндометрия ниже по сравнению с 1типом [327].
Около 80% впервые выявленных аденокарцином эндометрия относятся кпервому типу. Каждый подтип имеет определенные генетические маркеры, дляпервого типа это микросателлитная нестабильность и мутации в генах PTEN, PIK3CA,K-RAS, и CTNNBI (β-катенина), для второго - мутация гена р53 и и HER2 / Neu [133].52В клетках первичной культуры эндометриоидного рака слизистой маткичеловека H-38 и Ишикава экспрессированы высокие уровни мембранного рецептораэстрадиола (GPR30) без заметного увеличения уровня ERα или ERβ.
Активация GPR30сопровождается стимуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и митогенактивируемой протеинкиназы (МАРК) [340]. Эти результаты показывают, что этопересечение GPR30 / SF-1 путей сигнализации на фоне локального увеличенияконцентрации эстрогена, в сочетании с классическим ER путем обеспечиваютпотенцирование пролиферативных эффектов в измененном эндометрии синтетическихэстрогенов.Примерно у четверти пациенток с аденокарциномой эндометрия определяетсяанеуплоидный тип клеток в опухоли, т.е. реже, чем при других солидных опухолях(яичников и шейки матки). У пациенток с анеуплоидной опухолью значительноповышен риск раннего рецидива и смерти от болезни [348].Анеуплоидияявляетсясамымсильнымнезависимымпредикторомнеблагоприятного исхода, за ней следуют возраст и стадия заболевания [348].В целом, количество рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани АКЭобратно пропорционально степени ее дифференцировки.
Тем не менее, содержание ERи PR могут служить независимыми прогностическими показателями рака эндометрия;то есть, пациентки, у которых опухоли являются положительными по одному илиобоим рецепторам имеют более длительный период выживания, чем пациентки сотсутствием рецепторов обоих гормонов [268]. У пациенток с метастазами влимфатическиеузлы,прогноззначительнолучше,еслиопухольрецептор-положительна. PR при этом являются более сильным предиктором выживания, чемER.При раке эндометрия (в относительно неизменной ткани) продемонстрированоснижение уровня как рецепторов эстрадиола [268], в особенности, ERα [334], так ирецепторовпрогестерона[268],однако,относительноуровняPR-Bприаденокарциноме эндометрия мнения неоднозначны [334]. Было показано, что при ракеэндометрия утрата экспрессии касается в основном рецепторов эстрадиола.53Приаденокарциномеэндометрияисследователямиотмеченоснижениепоказателя ERα/ERβ относительно нормального эндометрия [268].
Следовательно, чемвыше уровни экспрессии рецепторов прогестерона и эстрадиола в ткани, темблагоприятнее протекает рак эндометрия:• степень злокачественности G (FIGO) обратно пропорциональнаколичеству рецепторов эстрадиола [301], в частности, ERα, ирецепторов прогестерона эндометрия;• на поздних стадиях аденокарциномы отмечается значительноеснижение уровней рецепторов эстрадиола, в частности, ERα ипрогестерона [192];• степень инвазии в миометрий обратно пропорциональна уровнюрецепторов эстрадиола и прогестерона в клетках эндометрия [339];• уровнирецепторовпрогестеронаиэстрадиолаобратнопропорциональны частоте рецидивирования и метастазирования влимфоузлы [188].Показана экспрессия стероидных рецепторов (ERα, ERβ и PR-A, PR-B) в тканимуцинозной карциномы эндометрия.
Не обнаружено существенных различий междуразличными гистологическими уровнями опухоли по отношению к экспрессии ERα иERβ. Интересно, что статистически значимое увеличение экспрессии PR-B вновообразованиях G2 по сравнению с G1 было продемонстрировано. Более высокаяэкспрессия PR-B в опухолях G2 предполагает существенную функцию прогестерона и,таким образом, рецептора прогестерона, при злокачественной трансформациимуцинозного рака эндометрия. Таким образом, экспрессия PR-B может бытьиспользована в качестве маркера опухоли для различия между муцинознымиопухолями G1 и G2 [191]. В другом исследовании показано, что существует значимаякорреляция между ERα и ERβ.
При этом, отношение ERα/ERβ значительно снизилось вткани АЭ (р <0,05) по сравнению с неизмененной тканью [268].Таким образом, следует отметить, что в опухолевой ткани происходит потерярецепторов к половым стероидам и тем самым аденокарцинома перестает отвечать на54регуляторные сигналы, становясь более автономной, что значительно ухудшаетпрогноз.1.6. Гормональная терапия пролиферативных процессов эндометрия убольных в пре- и постменопаузеЛечебная тактика ППЭ основывается на следующих параметрах: возрастпациентки, соматический и фертильный статус (репродуктивные планы), наличиепризнаков атипии в микропрепарате [65].
При выборе тактики ведения больныхключевыммоментомявляетсяточнаядиагностикагистологическоготипапролиферативного процесса в ткани эндометрия. Гистероскопия в сочетании сраздельным диагностическим выскабливанием слизистой матки, выполняемая всембольным с ППЭ на первом этапе, не может являться надежным методом лечения,поскольку через 6 месяцев в каждом втором случае возможен рецидив процесса, а вкаждом десятом – прогрессирование простой гиперплазии эндометрия в сложную [213,252, 284].
В связи с чем большинство текущих терапевтических рекомендаций ППЭ убольных в пре- и постменопаузе включают гормональные препараты (прогестины,агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, их аналоги или комбинации), либохирургическое вмешательство (при наличии атипии, а также рецидиве ППЭ)–аблация эндометрия с использованием различных видов энергии или гистерэктомия[26, 48, 62, 149, 252, 349]. Однако, последние ограничиваются анестезиологическимирисками, вероятностью интра- и послеоперационных осложнений, а так жевозможностью восстановления ткани эндометрия и рецидивов ППЭ в случае аблацииэндометрия [29, 32, 36, 53, 55, 57, 60, 64, 84, 91, 97, 103, 250, 278,]. В связи с чемпациенткам с противопоказаниями к хирургическим манипуляциям рекомендованогормональноеэндометрия.противорецидивноевоздействиенатканипролиферирующего55С целью лечения ППЭ у больных пре- и постменопаузального периодовнаиболее часто прибегают к двум основным группам гормональных препаратов:синтетическим прогестагенам (прогестинам) и агонистам гонадотропин-рилизинггормона (аГнРГ) [15, 26, 83].
Последние конкурентно связываются с рецепторамигонадолиберинов в передней доле гипофиза, что в условиях циклического поступленияаГнРГ в организм приводит к полной блокаде выделения лютеинизирующего ифолликулостимулирующегогормонов.Врезультатенаблюдаетсяподавлениегормоносинтетической функции яичников – значительное снижение концентрацииэстрадиола до постменопаузальных значений, что приводит к торможению роста иобратному развитию гормонозависимых опухолей. По данным литературы лечебныйэффект аГнРГ при простой и сложной ГЭ может доходить до 85% - 100% [305, 309,312] Однако ограничением длительности их применения являются симптомыдефицита эстрогенов, высокий риск развития остеопороза а также стоимостьпрепаратов [305].Консервативное лечение синтетическими прогестагенами направлено на регресспролиферативного процесса до нормального или атрофичного эндометрия ипредупреждения последовательного развития АКЭ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
