Диссертация (1174357), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Механизм действия прогестиновмногообразен, полностью не изучен и зависит от их химической формулы [26],блокируя преимущественно продукцию лютеинизирующего гормона, они не влияютна фолликулостимулирующий гормон, обладают иммуномоделирующим эффектом[125]. В строме эндометрия вызывают децидуальную трансформацию, при этомснижают количество клеток в эндометриальных железах, вызывая их апоптоз [121,237], и ингибируют ангиогенез в непосредственно подлежащем миометрии [352].Результатымногочисленныхисследованийдемонстрируютвысокуюэффективность применения прогестинов в лечении различных гистологических типовППЭ [81, 132, 147, 148, 149, 166, 247, 269, 273, 285]. В настоящее время прогестерондоступен в нескольких лекарственных формах, включая натуральную и синтетические.Выбор разных гестагенов и схем лечения необходимо для успешной терапии ППЭ. ГЭобычно отвечает на терапию через 10 – 12 недель лечения [232], при этомгестагенотерапия может быть пролонгирована.
Это лечение успешно обращает ГЭ с56или без атипии у пациентов при монотерапии эстрогенами (МГТ) [315], и уменьшаетвыраженность пролиферации у 61% пациентов с атипической ГЭ [318].С 1971 года для лечения ГЭ применяются такие прогестагены, как мегестролаацетат [161] и медроксипрогестерона ацетат (МПА) – синтетический прогестаген,который обычно используется для лечения ГЭ при отсутствии или нерегулярныхменструальных циклах. МПА предупреждает избыточный рост слизистой матки уженщин в постменопаузе, получающих эстрогены в качестве заместительнойгормональной терапии, и снижает риск прогрессии ГЭ. Циклическое применение МПАпоказано как более безопасное и приемлемое, чем непрерывное [172]. От 25 до 73месяцев применения МПА вызывает полный ответ у 82% женщин с ГЭ, и частичныйответ у оставшихся 18 %.
В другом исследовании выявлена ремиссия ГЭ у 54,8%больных на фоне МПА [269].МПА обычно назначают по схеме: 10 мг в день внутрь либо непрерывно 6недель, либо циклично 3 месяца (по 2 недели в месяц) [315]. У пациенток с частичнымответом, прием МПА может быть продлен еще на 3 месяца внутрь по 10 мг 4 раза вдень. При этом эффективность циклического приема МПА составляет 60 - 70%,непрерывного - приближается к 100% [123, 166, 243, 269, 366].Мегестрола ацетат (МА) – 17-гидрокси прогестерон с преимущественнопрогестагенной и антигонадотропной активностью активно ингибирует пролиферациюэндометрия. МА в дозах от 160 до 320 мг/день эффективно лечит патологиюэндометрия без выраженных побочных эффектов в виде влияния на липидныйпрофиль крови или уровень глюкозы [257].
В ряде исследований показанаэффективность терапии ППЭ мегестрола ацетатом: полная ремиссия ГЭ более чем у90% пациенток [249], положительный эффект в пределах 4 недель у 31 пациентки сАГЭ, ВДАЭ и УДАЭ, согласованный с данными биопсии эндометрия [253]. МАбольные получали в дозе 80 мг дважды в день не менее 12 недель и до 2-х лет.Норэтистерон(НЭ)–синтетическийпрогестинсантиандрогеннойиантиэстрогенной активностями [201]. НЭ применяют для лечения пременопаузальногосиндрома,нерегулярныхматочныхкровотечений,альгодисменнореи,менопаузального синдрома в комбинации с эстрогенами [332]. Ряд исследований57проведено для выяснения способности НЭ снижать частоту ГЭ у женщин впостменопаузе, леченных эстрадиолом [124].Однако гестагенотерапия у пациенток с ППЭ ограничена возможнымиосложнениями: гиперлипидемия, клинические проявления гиперандрогении, снижениелибидо, прибавка веса, а также возможность развития венозных или артериальныхтромбозов различной локализации.
Определен контингент больных, у которых чащевозникают венозные тромбозы на фоне гормональной терапии: женщины, страдающиеэндокринной, сердечно-сосудистой или венозной патологией, анемией, тромбофилией,имеющие острую или хроническую инфекцию, опухоли гениталий больших размеров,наличие в анамнезе осложненного течения беременности или родов [49, 51, 166, 330].Перечисленные осложнения явились основанием для создания внутриматочнойсистемы, содержащей левоноргестрел (ЛНГ-ВМС).
В настоящее время ЛНГ-ВМСшироко применяется для терапии различных форм ППЭ и имеет преимущество передсистемным применением прогестагенов [247, 275].Левоноргестрел – прогестин второго поколения локально воздействует наэндометрий, не проходя гепатобилиарную систему. За счет высокой концентрациинепосредственно в патологическом очаге ЛНГ блокирует экспрессию ER и PR,тормозит клеточную пролиферацию, вызывая атрофию железистого эпителия идецидуальную реакцию стромы [132, 160,269]. Выделяющийся из девайса ЛНГуспешно сдерживает эстрогенный эффект [176].Ряд исследовательских работ [248, 269, 353] демонстрируют высокуюэффективность 88-100% применения ЛНГ-ВМС в терапии ГЭ на протяжении 12-24месяцев.Опубликованныев2013годурезультатымногоцентровогорандомизированного исследования [243] 170 женщин в возрасте 30-70 лет с ГЭнизкого и среднего риска показали большую эффективность и безопасностьприменения ЛНГ-ВМС по сравнению с пероральным приемом МПА в циклическомили непрерывном режиме в течение 6 мес.
Результаты мета-анализа 24 исследованийпоказали высокую эффективность ЛНГ-ВМС (96%) и пероральных прогестинов (89%)при простой ГЭ. При комплексной и атипической ГЭ более эффективна оказаласьЛНГ-ВМС: частота регресса ГЭ составила 92% и 90%, против 66% и 69% при58применении пероральных прогестинов [275]. В исследовании эффективности терапииГЭ без атипии НЭ, МПА и ЛНГ-ВМС, последний явился наиболее результативным[233].Для соматически отягощенных больных в периоде постменопаузы актуаленнатуральныймикронизированныйпрогестерон(МП),химическиидентичныйэндогенному прогестерону, но обладающий более высокой биодоступностью, [205,274], существующий в пероральной и вагинальной формах [156].
По данным рядаавторов воздействие МП на метаболические процессы, свертывающую и сердечнососудистую системы менее выражены по сравнению с синтетическими прогестинами[163, 165, 168, 169, 208, 311], в связи с чем в сочетании с эстрадиолом может бытьиспользован в качестве заместительной гормональной терапии [164, 369] иэффективно профилактировать развитие ГЭ (в дозе 200,0 мг в сутки) [169]. Однако прилечении АГЭ (200 мг в сутки в циклическом режиме) результативность терапии МПсоставила 60%, при чем полный регресс пролиферативного процесса был отмечентолько у 10% больных [197].Можно предположить, что при выборе базовой гормональной терапии у женщинс гиперпластическимипроцессамиэндометрияв перименопаузе необходимоучитывать не только морфотип патологии эндометрия, но и рецепторный статус кэстрогенам и прогестерону в ядрах эпителия желез и стромы эндометрия.Соответственно,присниженииконцентрациирецепторовэстрогенови/илипрогестерона в эндометрии у пациенток с ГПЭ в перименопаузе гормональное лечениене показано [96, 108].
Однако факт того, что некоторые пациенты с высокойэкспрессией PR не отвечают на гормонотерапии прогестагенами, а ряд больных снизкой экспрессией PR наоборот реагируют на нее, требует тщательного детальногоизучения рецепторного профиля ткани пролиферирующего эндометрия [374].Таким образом, на сегодняшний день ведущей и перспективной областьюисследований является изучение молекулярных детерминант пролиферативныхпроцессов эндометрия.
В связи с развитием молекулярной биологии, биотехнологии игенной инженерии, достигнут значительный прогресс в исследовании механизмовуправления экспрессией генов, задействованных в физиологических и патологических59процессах человеческого организма [22, 40, 87]. Нанотехнологии могут статьиндикаторамиклиническиоптимальногометодазначимыхлеченияпрогностическихППЭ,способствуяпараметровоптимизацииввыборелечебно-диагностического процесса у больных с ППЭ, что, в свою очередь, может значительноулучшить качество и продолжительность жизни женщин.Исследование молекулярных механизмов пролиферативных процессов и поиских фармакологической коррекции - одна из самых динамично развивающихсяобластей современной молекулярной медицины.
Развитие молекулярной медицины внастоящее время позволяет оценивать состояние ткани на основании маркеров,которые отражают как начальные стадии гиперпластического процесса, так ималигнизацию. Понимание базисных основ индукции клеточного роста, особенно вусловиях опухолевой трансформации клеток, является неотъемлемой частьюграмотного подхода к управлению и мониторированию пролиферативной активности.60ГЛАВА 2.КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИНПроведенный нами анализ показал, что возраст больных варьировал от 47 до 92лет (средний возраст 59,1±9,3 года).
55 пациенток в возрасте от 47 до 56 летнаходились в пременопаузе (средний возраст 50,24±3,5 года). 88 пациенток в возрастеот 50 до 92 лет – в постменопаузе (средний возраст 64,66±7,2 года). Подробноераспределение пациенток по возрасту представлено в Таблице 2.1. Как видно изданных таблицы распределение пациенток пременопаузального периода по отрезкувозрастных показателей носил относительно равномерный характер: 34 больных ввозрасте от 47 до 50 лет, 20 – от 51 до 55 лет, 1 – от 56 до 60 лет. Среди пациенток впостменопаузальномпериоденаибольшееколичествоприходитсяначетыревозрастных периода: 20 больных – от 56 до 60 лет, 22 больных – от 61 до 65 лет, 19больных – от 66 до 70 лет, 11 больных – от 71 до 75 лет.
Полученные результатыподтверждаетлитературныеданныеобувеличениизаболеваемостипролиферативными процессами эндометрия у пациенток в постменопаузальномпериоде [14, 15, 69, 102, 279], и наибольшую частота заболеваемости у женщин ввозрастном интервале 60 – 64 лет [144]. Что является следствием увеличения среднейпродолжительности жизни женщин в развитых странах.61Таблица 2.1№IIIГруппаПолипыэндометрияГиперплазияэндометрияАденокарциномаIIIэндометрияВсегоN873818143Период жизниРаспределение больных по возрасту в различных группах с учетом периода жизниВозрастные группы47.. 50Абс.%51.. 55Абс.56..
6061.. 6566.. 7071.. 7576.. 8081.. 8586.. 92Абс. %А%M±m%Абс.%Абс.%Абс.%Абс.%Абс.%------64,19-------1 0,70----1--------53,0±6,084 2,80------63,91±6,3635 24,75 28 19,58 21 14,68 22 15,38 19 13,29 11 7,6942,8010,702Пре18 12,59 117,69----Пост10,7042,80117,69149,79Пре15 10,4996,23------16 11,19Пост--21,4074,8921,4010,70Пре10,70--10,70----Пост--21,4021,4064,1921,40Примечание:Пре – пациентки в пременопаузальном периодеПост – пациентки в постменопаузальном периоде4 2,80--1 0,70бс.1,70,7049,82±2,55065,09±7,4050,31±3,70060,87±6,011,40 59,10±9,2762Возраст наступления менопаузы у 88 больных находился в интервале от 40 летдо 61 года и в среднем составил 50,49 ±4,12 лет, средняя продолжительностьпостменопаузы – 14,3 ±9,2 лет. Распределение обследованных больных в зависимостиот продолжительности постменопаузального периода представлено в Таблице 2.2.Таблица 2.2Продолжительность постменопаузы у обследованных пациентокПродолжительностьменопаузы(лет)Группа обследованныхпациенток (n=88)Абс%2-52022,76-91314,810-131415,914-171517,118-21910,222-2589,126-2944,530-3333,434 и более22,3Как видно из данных таблицы распределение больных по отрезку возрастныхпоказателей носит относительно равномерный характер.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
