Диссертация (1174357), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Доминантно наследуемый синдром Cowden у 10% женщин приводит к развитияАКЭ. Данном синдром сопровождается мутацией гена PTEN, что является одним изпатогенетических механизмов ППЭ [150].Не менееважное значениев развитиипатологическойпролиферацииэндометрия, помимо гормонального дисбаланса, имеет нарушение механизмапрограммированной клеточной гибели – апоптоза. Ключевая роль молекулы р53 вразвитии апоптоза неоспорима [10, 107, 111, 236]. Ген ТР53 локализуется в хромосоме17 (17p13.1), это антионкоген, продукцией которого является транскрипционныйфактор (белок) р53, регулирующий клеточный цикл, и выполняющий функциюсупрессора образования злокачественных опухолей [157, 281].
Изначально интерес кбелку р53 был обусловлен его особенностью контроля развития новообразований [10,111, 236, 282]. На этапе установлены и другие функции этого белка, такие какрегуляция продолжительности жизни, размножения, развития, метаболизма [10, 107].Являясь фактором транскрипции, р53 действует за счет активации или подавлениятранскрипции как минимум 129 генов-мишеней [107]. Мутация гена-супрессора P53является наиболее распространенным генетическим дефектом при злокачественныхопухолях того, перечень функций р53 неуклонно растет.
Более чем в половине всехопухолей человека (50-60% новообразований) обнаружены мутации гена р53 [215]. В35последние годы установлена роль нарушений функции гена-супрессора опухоли TP53в развитии не только онкологических, но так же и сердечнососудистых,нейродегенеративных, метаболических заболеваний; обсуждается участие р53 впроцессах старения организма [10, 107]. Мутации гена р53 ведут к повышеннойэкспрессии функционально неполноценного и стойкого белка, накапливающегося вядре клетки, что определяется при иммуногистохимическом исследовании [67, 120].Подавление функции этого гена позволяет опухолевой клетке быстро накапливатьдополнительные мутации и прогрессировать в сторону большей злокачественности[310, 363, 371].
Так же мутации гена р53 приводят к утрате транскрипции р53зависимых генов, к числу которых относят гены, способствующие подавлениюклеточного цикла в фазе G2, участвующие в р53-зависимомом апоптозе и кодирующиеингибиторы ангиогенеза. Таким образом,повреждение гена р53 влечет за собойнеконтролируемую цепочку пролиферативных изменений в опухолевых тканях иявляется неблагоприятным прогностическим признаком с точки зрения течения илечения пролиферативного процесса.Повышенный уровень эстрогенов нарушает экспрессию генов репарации [184].ПриатипическойГЭиАКЭсамаячастовстречающаясяособенность–микросателлитная нестабильность (MSI) [308], мутации PTEN [263], K-ras [264], бетакатенина [135] и PIK3CA [289]. PTEN включен в патогенез ППЭ, он предшествуетразвитиюмикросателлитнойнестабильности[308].Иммуногистохимическоеисследование выявило важную роль генов репарации hMLH1 и 2 в развитиимикросателлитов при АГЭ и АКЭ [362].Пациенты с диагностированной ГЭ имеют достоверно более выраженныйгеномный дисбаланс [186] и часто делецию в коротком плече хромосомы 8 [202].Дисрегуляция CTNNB1/бета катенина выявлена в ткани АГЭ, сложной ГЭ с атипией иАКЭ [272].
Полиморфизм генов цитР450 rs1800716 CYP2D6 ассоциирован судвоением риска утолщения эндометрия более 5 мм у женщин в постменопаузе притерапии Тамоксифеном [359]. Полиморфизмы цитР17 коррелируют с АГЭ и АКЭ.Значительное увеличение частоты А1/А1 и снижение А1/А2 генотипа выявлено у36пациенток с АГЭ [154]. СНП в генах КОМТ, аполипопротеина Е и гемохроматозавыявлено у пациенток с ГЭ и АКЭ [128].Наряду с многочисленными молекулярно-генетическими, эндокринным иэкзогенными факторами индуцирования пролиферации слизистой матки, не меньшеезначение имеет исследование состояния рецепторного аппарата эндометрия.1.4. Рецепторный аппарат эндометрияЭндометрий экспрессирует рецепторы эстрогенов и прогестерона, связанные саутокринными и паракринными процессами.
В течение многих лет были известнытолько один рецептор эстрогенов (ER) и рецептор прогестерона (PR). Однако открытиеих подтипов изменило представления о системе передачи сигналов половых стероидовв клетке-мишени. ER и PR представлен двумя основными изоформами ERα и ERβ,PR-A и PR-B, которые возникают из альтернативных стартовых сайтов транскрипции впределах одного и того же гена. Хотя считалось, что PR-A и PR-B образуются водинаковых количествах, теперь ясно, что они дифференциально экспрессируются и,следовательно, имеют различные функции в тканях человека, включая эндометрий.Экспрессия и распределение ER и PR играет важную роль в контроле нормальнойфункции слизистой матки и патогенезе пролиферативных процессов. Взаимосвязьмежду отдельными ER и PR может иметь существенные клинические последствия, адисбаланс экспрессии ERα / ERβ и PR-A / PR-B может участвовать патологическомпреобразовании эндометрия [230].Рецепторы ERα, ERβ, PR-A и PR-B синтезируются в нормальном эндометриичеловека в циклическом режиме в соответствии с фазами менструального цикла.Исследование картины распределения ERα, ERβ, PR-A и PR-B с помощьюмоноклональныхантителвнормальнойтканиэндометриячеловека(84впременопаузе) показало, что плотность рецепторов ERα, PR-A и PR-B значительноснижалась (p<0,001, p<0,05, p<0,05 соответственно) в ткани железистого эпителия при37переходе от пролиферативной к поздней секреторной фазе менструального цикла.Иммуногистохимическая реакция ERβ показала аналогичную значительную картинуснижения (р <0,05), хотя интенсивность окрашивания была ниже, чем у ERα [338].Влияние эстрогенной стимуляции, не компенсированной физиологическимдействием прогестерона, позволяет считать простую ГЭ гормонально зависимымпроцессом.Убедительнымдоказательствомэтогоявляетсявозрастбольных(детородный и перименопаузальный), нарушения менструального цикла (ановуляция),характерная морфологическая картина диффузной пролиферации железистого истромального компонентов эндометрия [39].
Очаги сложной ГЭ и атипической ГЭ ввиде микрофокусов могут возникать на фоне простой ГЭ, в ПЭ, в атрофичномэндометрии. Это не согласуется с известным представлением о патогенетической ролиэстрогенов в возникновении всех типов ГЭ [72].Согласно классической теории действия стероидов гормоны связываются соспецифическими рецепторами, которые являются транскрипционными факторами ивызывают положительный или отрицательный эффект на экспрессию генов-мишеней.Попадая в клетку, стероидный гормон взаимодействует со своими рецепторами,находящимсявцитоплазмевнеактивномсостоянии,иактивизируетих.Образовавшийся гормон-рецепторный комплекс проникает в ядро и стимулируетэкспрессию эстроген-зависимых генов, среди которых большая часть прямо илиопосредованноконтролируетклеточнуюпролиферацию,атакжеповышаетчувствительность клеток к факторам, активирующим гиперпластические процессы.Кроме того, доказано существование мембранных рецепторов эстрадиола, которыеопределены в митохондриях, эндоплазматическом ретикулуме, аппарате Гольджи и наплазматической мембране.
Используемое в настоящее время разделение эффектовэстрогенов на ранние (негеномные) и отсроченные (геномные) с попыткой привязать книмотдельныеклассическиетипырецепторовутратило«ядерные/цитозольные»своюрецепторыактуальность.эстрогеновВо-первых,(ER)могутлокализоваться в мембранных фракциях и участвовать в инициации быстрых ответовна гормон, и, во-вторых, отличные от них мембранные рецепторы наряду состремительными ответами вызывают изменение транскрипции целевых генов.38Основные механизмы реализации эффектов стероидов в клетке-мишени на примерепрогестерона приведена на Рисунке 6.Рисунок 6.
Молекулярные механизмы действия прогестерона (по Карева Е.Н.,Шимановский Н.Л. [34])1 – классический путь – ядерные рецепторы – изменение транскрипции зависимых генов;2 – комплекс гормон-ядерный рецептор (nPR) связывается с прогестерон-чувствительнымэлементом митохондриальной ДНК, стимулируется экспрессия супероксиддисмутазы и одногоиз основных компонентов дыхательной цепи – COXIV, активируется дыхание, повышаетсяэффективность электронного транспорта.Активация мембранных рецепторов прогестерона – mPRα – сопровождаетсядиссоциацией ингибиторного G-белка (Gi) – пути 3-6, 8, 9. Пятый путь включает активациюGolf.3 – активируется Erk ½ через mPRα и mPRβ.4 – активация митоген-активируемой киназы р38 – в миоцитах фосфорилирование легкихцепей миозина.5 – стимуляция Akt через mPRα – активация фосфодиэстеразы.6 – снижение уровня цАМФ – mPRα и mPRβ - миоциты человека.7 – повышение уровня цАМФ – mPRα – сперматозоиды рыб.8 - потенцирование ПР-В трансактивации - mPRα и mPRβ - миоциты человека.9 – даун-регуляция экспрессии коактиватора стероидной транскрипции – SCR2 - mPRα миоциты человека.10 – повышение высвобождения СА++ из внутриклеточных депо - mPRα и PGMRC1.11 – прямая регуляция прогестероном активности ионных каналов (нерональный тип Нхолино-рецептора).12 – опосредованная регуляция активности ионных каналов через метаболит –аллопрегненолон – ГАМК-А рецептор.39Крометого,женскиеполовыестероидыосуществляютауто-игетероспецифическое регулирование собственной рецепции в клетке-мишени.
Так,эстрадиол повышает концентрацию рецепторов эстрадиола и прогестерона в цитозолеклеток, а прогестерон ее снижает. Поэтому максимальное количество PR и ER вэндометрии отмечается в середине цикла, а в секреторную фазу их количествоуменьшается [74, 88].В настоящее время имеются данные о наличии четырех типов рецепторовпрогестерона, два из которых (PR-А и PR-В) относятся суперсемейству ядерныхрецепторов (подсемейство NR3C3), являющихся по сути лиганд-активированнымифакторами транскрипции.
Гормон-рецепторный комплекс связывается с ДНК и вкооперации с корегуляторными белками активирует или подавляет транскрипциюзависимыхотгормонагенов.СпецифичностьPR-зависимойтранскрипцииопределяется представленными в клетке типами PR и доступными для мобилизациикорегуляторами [158]. Сам PR может взаимодействовать с другими факторамитранскрипциями находящимися в ядре клетки-мишени, такими как SP1, AP1, FOXO1,р65 и NF-kB [364].
PR могут взаимодействовать с Src киназами, что вызываетактивацию МАРК-зависимых сигнальных путей. Такого рода взаимодействиеприводит к торможению активности других транскрипционных факторов за счетконкуренции за ключевые компоненты большой транскрипционной машины.СинтетическиелигандыPRмогутизменятьтранскрипциюгенов-мишенейпрогестерона путем выборочной мобилизации или, наоборот, блокады доступныхкофакторов, что приводит к дифференциальной регуляции экспрессии генов вразличныхпрогестерон-зависимыхтканях-мишенях.Двеосновныеизоформырецептора прогестерона, PR-А и PR-B - продукты разных вариантов считыванияодного гена (различные промоторы). Структурные различия изоформ рецепторовопределяют особенности их транскрипционной активности. В частности, в опытах наживотныхпоказано,чтоPR-Анеобходимдляконтроляовуляциииантипролиферативного действия прогестерона в эндометрии, тогда как PR-B требуетсядля нормального развития и функции молочных желез [342].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
