Диссертация (1174357), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Большее значение имеет индивидуальныйгормонально-рецепторный профиль ткани.116ГЛАВА 5ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВПролиферативные процессы эндометрия (полипы, железистая и атипическаягиперплазия) в структуре внутриматочной патологии у пациенток в пре- ипостменопаузе занимают лидирующее место (60-70%) [25, 63], имеют тенденциюроста в постменопаузальном периоде [14, 15, 69, 102, 279], часто рецидивируют(0,25 - 50%) [26, 279] и могут подвергнуться малигнизации. В свою очередь, ракэндометриянаходитсянапервомместевструктурезлокачественныхгинекологических заболеваний [203], в структуре онкопатологии расположенпосле рака молочной железы, прямой кишки и легких [139], а наибольшаязаболеваемость приходится на возрастной период 60 – 64 года [144].Несмотря многочисленные исследования, которые проводятся как в нашейстране, так и за рубежом уже более сорока лет, проблема ППЭ продолжаетоставаться актуальной и нерешенной.
В последние годы значительная часть работпосвящена изучению рецепторного аппарата половых стероидных гормонов вткани эндометрия. Сведения о содержании рецепторов эстрадиола (ER) ипрогестерона (PR) зачастую противоречивы. Ряд исследователей выявили связьмежду видом ППЭ и представленностью стероидных рецепторов в ткани. Вчастности, авторами отмечено повышение уровня рецепторов эстрадиола исоотношения ER/PR в ткани эндометрия при железистой гиперплазии, имаксимальная концентрация обоих рецепторов при атипической гиперплазии [19,49].
По данным других авторов максимальная степень пролиферативнойактивности была определена в ткани железистой гиперплазии и снижена приатипической гиперплазии и аденокарциноме эндометрия [28, 30, 109, 182, 218,227]. В других работах не найдено зависимости концентрации стероидныхрецепторов от типа патологического процесса в ткани эндометрия, или жеполучены прямо противоположные результаты [254, 283].
Одной из возможныхпричин противоречивости представленных результатов, по-видимому, является117то, что большинство авторов не учитывали возрастной период жизни пациенток,который в силу особенностей гормонального фона имеет важное значение врегуляции рецепторного профиля зависимых тканей [15, 26, 69].
Поэтомусравнительный анализ рецепторного состава ткани эндометрия с учетомвозрастного периода пациентки является актуальным при разных видах ППЭ.В перечисленных выше работах чаще всего использованы радиолигандныйилииммуногистохимическийоцениватьсуммарнуюметодырецепциюисследования,эстрадиолаиликоторыепозволяютпрогестеронабездифференцировки на подтипы их рецепторов, что не отражает в полной меререцепторный статус ткани и его пролиферативный потенциал. В то же времяитоговое действие стероидного гормона зависит не только от представленности,но и количественного соотношения подтипов его рецепторов в ткани.
Это связанос наличием контррегуляторных механизмов эндокринной системы, когда разныеварианты рецепторов одного гормона реализуют противоположные функции.Чаще альтернативный тип рецептора выполняет «сдерживающую» роль вотношении функции своего партнера.
Так, ядерный эстрогеновый рецептор типабета (ERβ) опосредует антипролиферативное действие эстрогенов в клеткахэндометрия, сдерживая чрезмерный митогенный сигнал эстрогенового рецепторатипа альфа (ERα) [214]. Аналогичные реципрокные отношения характерны дляядерных прогестероновых РR-В и РR-А [320].
Поэтому наиболее информативнымможет оказаться количественный анализ экспрессии всех вариантов рецепторовэстрадиола и прогестерона в ткани эндометрия.В сложных реципрокных отношениях между собой находятся разныемаркеры пролиферации. Наряду с рецепторами стероидных гормонов особоезначение в патогенезе ППЭ играет ядерный белок р53, являющийся маркеромстепени повреждения генетического материала [276].Отсутствие в литературе сведений об экспрессии генов отдельных подтиповрецепторов стероидных гормонов, а также белка р53 в ткани эндометрия припатологической пролиферации у пациенток в пре- и постменопаузе определилонеобходимость проведения данной работы.118Учитывая поставленные цели и задачи, в нашей работе мы считалицелесообразным с использованием метода полимеразной цепной реакции вреальном времени определить роль экспрессии генов рецепторов эстрадиола (α иβ, mER) и прогестерона (А и В, mPR, PGRmC1), а также ядерного белка р53 вткани при различных вариантах пролиферативных процессов эндометрия упациенток в пре- и постменопаузе.Для этого нами были обследованы 142 пациентки в пре- и постменопаузе сразличными видами пролиферативных процессов эндометрия, которые былиразделены на III группы.
I группу составили 87 пациенток с полипами эндометрия(21 – с железистыми, 54 – с железисто-фиброзными, 12 – с аденоматозными), IIгруппу – 38 пациенток с гиперплазией эндометрия (23 – с железистой, 15 – сатипической), III группу – 18 пациенток с аденокарциномой эндометрия (3 – свысокодифференцированной, 15 – с умереннодифференцированной). Учитывая,что железисто-фиброзные полипы эндометрия представляют собой наиболеедоброкачественный вариант ППЭ, полученные результаты экспрессии геноврецепторов эстрадиола (α и β, mER) и прогестерона (А и В, mPR, PGRmC1), атакже ядерного белка р53 в ткани ППЭ сравнивали с данными пациенток сЖФПЭ, а так же по гистологическому типу между собой.С целью выявления возможного влияния гормонального статуса нарецепторный профиль патологически измененной ткани слизистой матки убольных мы определили уровень следующих гормонов: ЛГ, ФСГ, пролактина,прогестерона, эстрадиола, тестостерона.
Данные по содержанию гормонов вплазме крови пациенток пременопаузального периода варьировали в широкомдиапазоне, что закономерно связано с проблемой выбора сроков забора материаладля лабораторного анализа.У пациенток обоих возрастных групп уровень гонадотропных гормоновгипофиза не выходил за границы референсных значений.
Нами определенодостоверноеповышениезначенийгонадотропиновубольныхпостменопаузального периода по сравнению с пациентками в пременопаузе,происходящее вследствие физиологического затухания функции яичников и119снижения синтеза 17-β эстрадиола, тормозящего секреторную пульсацию ГнРГ[52] независимо от вида пролиферативного процесса эндометрия: у пациенток впостменопаузе с полипами эндометрия концентрации ФСГ и ЛГ повышена в 5,3 и2,6 раз соответственно (р<0,001), у больных с гиперплазией и аденокарциномойэндометрия – в 5,2 и 3,65 раз соответственно (р<0,0001 и 0,044).
Проведенныенамиисследованиягормональногопрофиляпациентокподтвердилилитературные сведения [52, 69, 75, 86] о том, что уровень гонадотропныхгормонов гипофиза в плазме крови зависит от периода жизни женщины, и в тожевремя, как видно из наших данных, их концентрация не связана с видомпролиферативного процесса эндометрия.Согласно общепринятой точке зрения, ведущее место в патогенезепролиферативных процессов эндометрия занимает гиперэстрогения [43, 75, 86,105, 106, 159].
В нашем исследовании мы подтвердили данную теории. Уровеньэстрадиола у большинства больных в постменопаузе превышал максимальнодопустимые значения: у 68% пациенток с железисто-фиброзными полипамиэндометрия, у 70% пациенток железистыми полипами, у 60% – с аденоматознымиполипами, у 80% – с атипической гиперплазией эндометрия, у 50% и 44% убольных с высоко- и умереннодифференцированной аденокарциноме эндометрия,соответственно. Однако у большинства пациенток в пременопаузальном периодеуровень эстрадиола находился в пределах референсных значений, что, в своюочередь, не исключает фактор относительной гиперэстрогении, развивающейсявследствие ановуляторных менструальных циклов, характерных для женщинпременопаузального периода [26, 52, 69, 75, 86].Известно, что длительное влияние высоких концентраций эстрадиола нафоне недостаточного количества прогестерона приводит к патологическойпролиферацииэндометрия.относительнойгиперэстрогениипременопаузальномпериоде;Доказаннымичащепричинамивсегоожирение,являютсяабсолютнойановуляцияспособствующееиливизбыточнойнеконтролируемой гонадотропинами конверсии андростендиола в эстрон;120гиперинсулинемия,стимулирующаястероидопродукциютека-клеткамиистромой яичников и т.д.Особый интерес представляет выявленный нами факт гиперпролактинемииу 18,2% пациенток с ППЭ в пременопаузе и у 9% пациенток в постменопаузе.
Вчастности, отмечено значительное повышение концентрации пролактина посравнению с максимально возможным более чем в 2,5 раза у 80% больных впостменопаузе с атипической гиперплазией эндометрия. У пациенток впременопаузальном периоде при индивидуальном анализе было установлено, чтоконцентрация пролактина в плазме крови превышала максимально допустимыезначения у 43% больных с железистой гиперплазией эндометрия, и у 50% - сатипической гиперплазией.Значение гиперпролактинемии в развитии пролиферативных процессовэндометриянедостаточноизучено.Известно,чтоповышеннаясекрецияпролактина вызывает изменения во всех звеньях гипоталамо-гипофизарнояичниковой оси.
В гипоталамусе под влиянием гиперпролактинемии подавляетсяимпульсная секреция гонадотропин рилизинг-гормона, в аденогипофизе - ЛГ иФСГ, что способствует развитию ановуляторных менструальных циклов.Снижение концентрации ФСГ влечет за собой уменьшение числа гранулезныхклеток в яичниках, снижение ФСГ-зависимой экспрессии овариальной ароматазыс угнетением секреции эстрогенов, нарушение образования желтого тела сподавлением синтеза прогестерона [26, 52, 69, 75, 86].
Однако данный механизмвозможного влияния гиперпролактинемии на гормональный статус может бытьприемлем лишь у пациенток пременопаузального периода, поскольку у женщин впостменопаузе яичники функционально неактивны.Гиперпролактинемия может нарушать стероидогенез опосредованно черезвлияние на ряд других параметров метаболизма женщины. Так, повышениеуровня пролактина приводит к изменению пищевого поведения (увеличениюпотребления пищи), избыточному накоплению висцеральной жировой ткани иувеличению массы тела [45, 216,220].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
