Диссертация (1174357), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Данный эффект может быть результатомнепосредственного влияния пролактина на адипоциты через собственные121рецепторы [3, 94, 136]. Исследователи полагают, что пролактин стимулируетпреадипоциты, ускоряя их дифференцировку и активируя метаболическиепроцессы [244, 255]. В свою очередь, жировая ткань является основнымисточником внегонадных эстрогенов, и избыточное накопление висцеральнойжировой ткани может вызвать гиперэстрогенемию.
Субстратом синтеза эстронаслужатнадпочечниковыеандрогены(дегидроэпиандростеронаидегидроэпиандростерона сульфата), продукция которых активируется на фонехронического стресса (фактора риска метаболических расстройств) с вытекающейстимуляцией секреции пролактина и АКТГ [209, 304]. Возможно, пролактиннепосредственно стимулирует синтез надпочечниковых андрогенов, посколькурецепторы к нему обнаружены в клетках сетчатой зоны коры надпочечников [88].Согласно исследованиям ряда авторов гиперпролактинемия, индуцируятранскрипцию гена инсулина клетками поджелудочной железы, вызываетразвитиегиперинсулинемии,инсулинорезистентностииметаболическогосиндрома [198, 199, 200, 286], значимых факторов риска в развитиипатологической пролиферации эндометрия [76, 109, 116, 119, 182, 218, 344].Экспериментальным путем было установлено, что пролактин подобноэстрадиолустимулируетпродукциюфакторовроста,вчастностиинсулиноподобного фактора роста-1, вызывающего пролиферацию клетокэндометрия [377].
Пролактин усиливает синтез андрогенов; снижает продукциюглобулина,связывающегополовыегормоны,способствуяувеличениюконцентрации свободных половых стероидов; угнетает апоптоз и стимулируетмитотическую активность гладкомышечных клеток матки и миомы (рецепторыпролактина выявлены в ткани эндо-, миометрия и лейомиомы) [130, 134, 303, 304,321].Таким образом, гиперпролактинемия может оказывать плейотропноедействие на развитие пролиферативных процессов эндометрия, в связи с чем,считаем перспективным дальнейшее изучение экспрессии рецепторов пролактинав неизмененной ткани эндометрия и при пролиферативных процессах слизистойматки для оценки новой потенциальной мишени лекарственной терапии ППЭ.122Наряду с бесспорной ролью уровня половых стероидов в индукциипролиферативных процессов эндометрия не менее важное значение играетрецепторный профиль слизистой матки, поскольку действие эстрадиола ипрогестеронаопосредованочерезрецепторы.Вэтиопатогенезегиперпластических процессов эндометрия определенное значение отводитсянарушениям тканевой рецепции половых стероидов в ткани эндометрия,например, изменение связывающей активности или количества рецепторовполовых стероидов в измененной ткани по сравнению с окружающимэндометрием [354, 378].Эффекты, оказываемые стероидными гормонами могут быть как геномными(положительное или отрицательное влияние на экспрессию генов-мишеней), так инегеномными:связываниегормонасоспецифическимирецептораминаплазматической мембране клетки и активация каскадных реакций системвторичных посредников, например, фосфолипаза С инозитол-3-фосфат Са2+ протеинкиназа С [140, 262].Многофакторное действие эстрадиола реализуется через два классическихядерных рецептора (ERα и ERβ) и один мембранный рецептор.
ERα и ERβкодируются разными генами, но обладают высокой степенью гомологииаминокислотного состава и являются транскрипционными факторами, имеющимицентры связывания с регуляторными участками ДНК (промоторами, энхансерами)и могут играть разную роль в канцерогенезе.Известно, что эстрогеновая активация ядерного рецептора ERα в эндометриии эндометриоидной ткани стимулирует пролиферацию [140, 153, 181, 193, 195,234, 256], в связи с чем, повышенная экспрессия данного рецептора являетсяочевидным фактором в развитии ППЭ.
В ряде исследовательских работ сиспользованием иммуногистохимического метода анализа представленностирецепторов в эндометрии ученые определили повышенные уровни экспрессииERα при простой и комплексной гиперплазии и значительно сниженные приатипической гиперплазии и аденокарциноме эндометрия по сравнению снормальной тканью эндометрия в стадии пролиферации и между собой [76, 109,123116, 119, 182, 218, 344]. В ряде других работ иммуногистохимическому анализупредставленности рецепторов ERα подверглась аденокарцинома эндометрияразличной степени дифференцировки: было определено, что количество ERαуменьшается по мере снижения степени дифференцировки малигнизированногоэндометрия (от наибольшей плотности в ткани высокодифференцированной АЭ,до наименьшей – при низкодифференцированной АЭ), что, по мнению авторов,отражает происходящие в ткани процессы дедифференцировки [182, 193, 194,196, 268, 302, 322, 372].
В связи с чем, низкую экспрессию или отсутствиеэкспрессии ERα в ткани аденокарциномы ряд авторов расценивают какускользаниепроцессаотгормональнойзависимостииотносяткнеблагоприятному прогностическому признаку низкой выживаемости пациентокс данным заболеванием [192, 241, 265]. Однако в других исследованиях отмеченоповышение экспрессии ERα в ткани аденокарциномы эндометрия без уточнениястепени еѐ дифференцировки [190].В нашем исследовании выявлено статистически достоверное различие вэкспрессии гена ERα только в ткани полипов эндометрия у пациенток впременопаузе: повышение в 7,6 раз (р=0,02) – в ткани железистых по сравнениюс тканью железисто-фиброзных и снижение в 2,6 раза (р˂0,02) – в тканиаденоматозных по сравнению с тканью железистых полипов эндометрия, чтосоответствуетлитературнымилитературныеданнымиподанныепожелезистойполипамииатипическойперекликаетсясгиперплазиииаденокарциноме эндометрия [193, 194, 218].
При этом в процентном соотношенииэкспрессии генов ядерных рецепторов эстрадиола в ткани полипов эндометрияERα занимает от 85 до 96 % с учетом гистологического типа и возраста больных,что указывает на весомый вклад экспрессии данного рецептора в развитиипатологической пролиферации.Установленное в нашем исследовании повышение экспрессии гена ERβ упациенток в пременопаузе в тканях железистой гиперплазии (в 2,45 раз, р=0,0008)и железистых полипов эндометрия (в 76,6 раз, р=0,0193), а у больных впостменопаузе – в тканях атипической гиперплазии (в 165,5 раз, р=0,0003) и124аденоматозных полипов эндометрия (в 3,3 раза, p=0,022) по сравнению с тканьюЖФПЭ может свидетельствовать о схожих компенсаторных механизмахуравновешивания пролиферативного дисбаланса.
Функцию данного рецепторамногиеавторысвязываютсантипролиферативнымэффектомстероида,заключающуюся в ингибировании экспрессии гена ERα [211, 214, 376]. Однако вткани умереннодифференцированной аденокарциномы эндометрия у больных впостменопаузе нами отмечено снижение экспрессии гена ERβ в 181 раз (р=0,002)по сравнению с тканью атипической гиперплазии эндометрия пациенток той жевозрастной группы, что может отражать происходящие в ткани процессыдедифференцировки.В литературе встречаются отдельные указания относительно экспрессиигена рецептора ERβ при различных пролиферативных процессах эндометрия,полученные с помощью иммуногистохимического исследования.
Так, Hu K. исоавт. (2005) обнаружили существенное снижение экспрессии гена ERβ в тканиатипической гиперплазии и аденокарциномы эндометрия по сравнению снормальным эндометрием, в то время как при простой и комплекснойгиперплазии достоверных изменений выявлено не было [218].
Так же висследовании Chakravarty D. и соавт. (2008) выявили снижение экспрессии генаERβ в ткани аденокарциномы эндометрия по сравнению с нормальнымэндометрием и простой гиперплазией [182]. По всей видимости, в исследованиябыли включены пациентки преимущественно постменопаузального периода, таккак и в нашем исследовании у больных этой возрастной группы сумереннодифференцированной аденокарциномой эндометрия выявлено снижениеуровня мРНК ERβ по сравнению с тканью атипической гиперплазии эндометрия.В ряде научных работ важное значение придается соотношению ERα/ERβ,снижениекоторогообнаруженовтканиатипическойгиперплазиииаденокарциномы эндометрия по сравнению с эндометрием в фазе пролиферацииили простой гиперплазии, а так же в метаплазированном эндометрии при инвазиив миометрий на 50% и более его толщины за счет повышения экспрессии ERβ[182, 187, 218, 268, 271].
Компенсаторное увеличение концентрации ERβ в ткани с125целью сдерживания ERα-зависимой пролиферации эндометрия, сопровождаетсяпровоцированием независимых процессов, способных усугубить патологическуюситуацию в ткани. В частности, повышение плотности ERβ вызывает увеличениеуровня матриксных металлопротеиназ, которые разрушают белки межклеточныхконтактов и матрикса (коллагенов, эластинов), создавая благоприятные условиядля метастазирования [180].Помимоклассическихядерныхрецепторовэстрогеноввыделенплазмамембранный рецептор эстрадиола – mER [251, 335, 375].
Через негоэстрадиол индуцирует быстрые ответы клеток, такие как изменение мембраннойпроницаемости для кальция, концентраций G- и Ras –белков, цАМФ, цГМФ,инозитол-три-фосфата,диацилглицерола,фосфодиэстеразы,протеинкиназы,тирозинкиназы и других вторых посредников [345].
Кроме того, в последнеевремя появляются сведения о том, что мембранные рецепторы эстрадиола могуттакже косвенно влиять и на транскрипцию [306]. В зарубежной литературеимеютсяединичныеаденокарциномыуказанияэндометрия,относительновкоторомэкспрессииавторыmERпредполагаютвтканисходствомембранного и ядерных рецепторов эстрогенов [291].В нашем исследовании изучена доля экспрессии гена mER в процентномсоотношениисреднихзначенийуровнейэкспрессиигеноввсехтиповэстрогеновых и гестагеновых рецепторов в ткани пролиферативных процессовэндометрия: наибольшая доля экспрессии mER (55%) в ткани железистофиброзных полипов у пациенток в пременопаузе и при железистой гиперплазии убольныхвпостменопаузе,умереннодифференцированной53%–убольныхаденокарциномой,44%впостменопаузе–уженщинсвпостменопаузе с железисто-фиброзными полипами, 31% – у больных впостменопаузе с железистыми полипами, 24% – у пациенток в пременопаузе сатипической гиперплазией эндометрия, 21% – у больных с атипическойгиперплазией в постменопаузе, 11% – в ткани железистой и атипическойгиперплазии эндометрия у больных в пременопаузе и всего лишь 1% у пациентокпременопаузального периода с умереннодифференцированной аденокарциномой126эндометрия.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
