Диссертация (1174357), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Определено достоверное снижение экспресии гена mER в 3,3 раза(р˂0,02) в ткани аденоматозных полипов по сравнению с тканью железистыхполипов эндометрия у пациенток в пременопаузе. Таким образом, весомыйпроцентный вклад средних значений уровней экспрессии генов рецепторовэстрадиола и прогестерона при различных видах пролиферативных процессовэндометрия у пациенток пре- и постменопаузального периодов приходится надолю гена рецептора mER при большинстве видов ППЭ.
При этом доляэкспрессии гена mER выше у больных в постменопаузальном периоде (заисключением пациенток с железисто-фиброзными полипами эндометрия).Однако, несмотря на полученные нами результаты, для оценки роли экспрессиигена mER в этиопатогенезе пролиферативных процессов эндометрия необходимодальнейшие исследования в этой области.Кроме эстрогеновых рецепторов типа альфа и бета, имеют значение вконтроле пролиферации ядерные рецепторы прогестерона - PR-А и PR-В. Обеизоформы кодируются единственным геном, но регулируются различнымипромоторами. Тип В отличается от типа А присутствием в структуре рецепторадополнительного модульного домена, так называемой «функции активациитранскрипции». Форма В рецептора прогестерона приводит к ингибированиюформы А, которая в свою очередь препятствует пролиферации клеток, вызваннойэстрадиолом.Вбольшинствеорганов-мишенейэкспрессиярецепторовпрогестерона усиливается под влиянием эстрадиола и ослабляется под влияниемсамого прогестерона [296, 355].Анализ результатов исследования прогестероновых рецепторов показалповышение уровня мРНК ядерного рецептора PR-A по сравнению с тканьюЖФПЭ у больных пременопаузального периода в ткани железистой гиперплазииэндометрия (в 3,06 раз, р=0,038), а у пациенток в постменопаузе –в тканижелезистых (в 2,1 раз, р=0,049) и аденоматозных полипов (в 6,3 раз, р=0,041), атак же в ткани атипической гиперплазии эндометрия (в 4,5 раз, р=0,029).Экспрессия гена PR-A стимулируется эстрадиолом, концентрация которого былаповышена у 80% пациенток в данной группе.
В свою очередь, прогестерон через127рецептор типа PR-A оказывает отрицательное влияние на синтез ядерныхрецепторов ERα, уровень которых, возможно, именно за счет этого не превышаетпоказателивЖФПЭ.Однаковтканиумереннодифференцированнойаденокарциномы эндометрия нами отмечено снижение экспрессии гена PR-A посравнению с тканью атипической гиперплазии эндометрия в 14,4 раз (р=0,003),что,вероятно,отражаетпроисходящиепроцессыдедифференцировкивметаплазированных клетках эндометрия.За последнее время выделены, идентифицированы и описаны свойстванескольких плазмамембранных рецепторов прогестерона, наиболее важными изкоторых являются два варианта: mPR и PGRmC1, которые оказываютнезависимые от транскрипции эффекты на клетки-мишени, в том числе на тканиматки и клетки иммунной системы [95].Анализрезультатовисследованиямембранныхпрогестероновыхрецепторов показал повышение экспрессии генов mPR и PGRmC1 по сравнению стканью ЖФПЭ: у больных пременопаузального периода в ткани железистыхполипов в 47,2 и 32,4 раз (р=0,02 и 0,0047), соответственно, и в ткани железистойгиперплазии эндометрия в 6,07 и 6,73 раз (р= 0,037 и р= 0,029), соответственно; ау пациенток в постменопаузе – в ткани атипической гиперплазии эндометрия в 1,9и 5,7 раз (р=0,022 и 0,026), соответственно.Мембранные рецепторы прогестерона играют важную роль в контролефункции тканей репродуктивной системы [360].
В частности, mPR ингибируетапоптоз клеток–мишеней [299], что при повышении его экспрессии можетприводить к накоплению мутаций и избыточной пролиферации клеток. Крометого, стимуляция mPR приводит к трансактивации рецептора PR-B, которыйингибирует активность PR-A [297].
Прогестерон через рецептор PGRMC1ингибирует экспрессию генов проапоптотических белков [287], в связи с чем,повышение синтеза данного рецептора может способствовать избыточномуклеточному росту и накоплению мутаций. Как и в случае с мембраннымирецепторами эстрадиола, эти рецепторы способны оказывать эффекты наэкспрессии генов. Так, mPR через PTX-чувствительный Gi-белок может128приводить к трансактивации ядерного рецептора PR-B. Кроме того, существуют идругие пути влияния на геномные эффекты, например, через активацию Erc1/2,p38, действием на Akt через повышение фосфодиэстеразной активности, путемуменьшения или увеличения цАМФ, через изменение регуляции SRC2 [299, 360].Анализрезультатовисследованиямембранныхпрогестероновыхрецепторов показал повышение экспрессии генов mPR и PGRmC1 у больныхпременопаузального периода в ткани железистых полипов и железистойгиперплазии эндометрия, а у пациенток в постменопаузе – в ткани атипическойгиперплазии эндометрия по сравнению с тканью ЖФПЭ.Таким образом, наибольшие отличия экспрессии генов стероидныхрецепторов выявлены в ткани железистой гиперплазии и железистых полиповэндометрия у больных в пременопаузе и в ткани атипической гиперплазииэндометрия у больных в постменопаузе по сравнению с тканью ЖФПЭ.
Данныеизменения, вероятно, отражают компенсаторные механизмы, развивающиеся вответ на происходящуюпатологическую пролиферацию, и перекликаются срезультатами ряда исследований [19, 49]. Повышение экспрессии рецепторовпрогестерона свидетельствует о возможности назначения противорецидивнойтерапии гестагенами: железистой гиперплазии эндометрия у больных впременопаузе, атипической гиперплазии эндометрия у больных в постменопаузе,а также железистых полипов эндометрия у больных в пре- и постменопаузе.Однако у больных в постменопаузе с умереннодифференцированнойаденокарциномойэндометрияиупациентоквпременопаузесаденоматозными полипами эндометрия отмечено снижение экспрессии геноввсехстероидныхфункциональномрецепторов,истощениискореетканинавсего,фонесвидетельствующееееоморфологическойдедифференцировки, что не противоречит литературным данным [30, 109,182, 218, 222].Схожий характер изменения экспрессии генов мембранных рецепторовпрогестерона и ядерного рецептора эстрадиола ERβ в ткани железистойгиперплазии и железистых полипов эндометрия у пациенток в пременопаузе, а так129же в ткани атипической гиперплазии у больных в постменопаузе позволяет нампредположить однотипность этиопатогенетических компенсаторных механизмовданных видов патологической пролиферации.
Данный характер изменений врецепторном профиле пролиферативных процессов позволяет представитьэкспрессию генов ядерных и мембранных рецепторов ERβ, PR-A, mPR и PGRmC1в качестве маркера происходящих пролиферативных процессов в эндометрии.Проведенный сравнительный анализ процентного соотношения среднихзначений экспрессии генов эстрогеновых и гестагеновых рецепторов приразличных видах пролиферативных процессов эндометрия показал снижение долигестагеновых рецепторов и повышение доли эстрогеновых рецепторов у больныхв постменопаузе по сравнению с больными пременопаузального периоданезависимо от вида пролиферативных процессов эндометрия.
Наименьшиеколебания доли экспрессии гестагеновых и эстрогеновых рецепторов взависимости отвозрастного периода выявлены при железисто-фиброзныхполипах эндометрия: у пациенток в пременопаузе доля гестагеновых рецепторовсоставляет 15%, у больных в постменопаузе – 14%. У пациенток с железистымиполипами эндометрия средние значения экспрессии гестагеновых рецепторовсоставляют 50% в пре- и 30% в постменопаузе, у больных с железистойгиперплазией аналогичные показатели – 40% в пре- и 9% в постменопаузе, упациенток с атипической гиперплазией эндометрия – 56% в пре- и 38% впостменопаузе, у больных с умереннодифференцированной аденокарциномойэндометрия – 29% в пре- и 5% в постменопаузальном периодах. Доляэстрогеновыхрецепторовсоставляет:прижелезисто-фиброзныхполипахэндометрия 85% у пациенток в пре- и 86% в постменопаузе, при железистыхполипах аналогичные показатели составляют 50% в пре- и 70% в постменопаузе,при железистой гиперплазии – 60% в пре- и 91% в постменопаузе, приатипической гиперплазии – 44% в пре- и 62% в постменопаузе, у больных сумереннодифференцированной аденокарциномой эндометрия – 71% в пре- и 95%в постменопаузальном периодах.
Таким образом, наибольшие колебания долевого130соотношения средних значений экспрессии эстрогеновых и гестагеновыхрецепторов выявлены в ткани железистой гиперплазии эндометрия.При анализе распределения долевой представленности экспрессии геновгестагеновыхиэстрогеновыхрецептороввзависимостиотвидапролиферативного процесса эндометрия относительно показателей в тканижелезисто-фиброзныхполиповопределенсхожийхарактердолевогораспределения у больных в пременопаузе с железистой гиперплазией эндометрияи у пациенток обоих возрастных периодов в ткани атипической гиперплазииэндометрия – повышение доли экспресии генов гестагеновых рецепторов и,соответственно, снижение доли экспрессии генов эстрогеновых рецепторов.Так, доля экспрессии генов гестагеновых рецепторов у больных впременопаузе повышается с 15% при железисто-фиброзных полипах до 50% прижелезистых полипах, 40% при железистой и 56% при атипической гиперплазииэндометрия; у больных в постменопаузе – с 14% при железисто-фиброзныхполипах до 38% при атипической гиперплазии эндометрия и 30% при железистыхполипах эндометрия.
Примечательно, что повышение доли экспрессии геновгестагеновых рецепторов происходит преимущественно за счет ядерногоантипролиферативного PR-A и мембранного PGRmC1, регулирующего транспортхолестерина в митохондриях, активируя стероидогенез.Динамика процентного соотношения средних значений экспрессии геноврецепторов эстрадиола в зависимости от вида пролиферативного процессаэндометрия не так однозначна. У больных в пременопаузальном периодеснижение доли эстрогеновых рецепторов происходит преимущественно за счетмембранного рецептора mER: с 55% при железисто-фиброзных полипахэндометрия до 24% при железистой гиперплазии и 11% при атипическойгиперплазии и железистых полипах эндометрия; у пациенток в периодепостменопаузы с атипической гиперплазией эндометрия – за счет мембранногоmER и в меньшей степени ядерного ERα: с 44% и 37% при железисто-фиброзныхполипах до 21% и 30% при атипической гиперплазии эндометрия соответственно.Однако доля экспресии генов ядерного антипролиферативного рецептора ER β131значительно повышена: у больных в пременопаузе с железистыми полипами,железистой и атипической гиперплазией эндометрия – 18% ,13% и 5%соответственно (относительно 2% при железисто-фиброзных полипах).
Упациенток в постменопаузе с атипической гиперплазией составляет 11%относительно 5% при железисто-фиброзных полипах эндометрия.Иной характер распределения процентного соотношения экспрессии геноврецепторов наблюдается в тканях железистой гиперплазии эндометрия упациенток в постменопаузе и аденокарциномы эндометрия у женщин в обоихвозрастныхпериодах.Так,умереннодифференцированнойубольныхаденокарциномойвпременопаузеэндометриясотмеченоповышение доли экспрессии генов гестагеновых рецепторов (относительножелезисто-фиброзных полипов), однако, за счѐт преимущественного участия генаядерного рецептора PR-B (16% vs 4% при ЖФПЭ), действие которого направленонаингибированиеактивностиPR-A,такжеповышенногоотносительнопоказателей ЖФПЭ (10% vs 6% соответственно).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
