Диссертация (1174352), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Выделены генетические ассоциации, которыемогут быть положены в основу персонифицированного диагностическогоалгоритма для выявления прогностических критериев предрасположенности кишемическомуинсультудляосуществленияпервичнойивторичнойпрофилактики.Внедрение результатов исследованияРезультаты диссертационной работы доложены на конференциях кафедрыневрологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО РНИМУ им.Н.И. Пирогова, используются в ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова и ГКБ им. В.М.БуяноваДепартаментаздравоохранениягородаМосквывотделениинейрореанимации, неврологии, и занятиях со студентами, проводимых накафедре.Апробация работыДиссертация апробирована и рекомендована к защите на заседаниикафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебногофакультета от 22 июня 2018 года (№ протокола 77).
Диссертация выполнена всоответствии с планом научных исследований РНИМУ им. Н.И. Пирогова.Личный вклад автораАвтору принадлежит ведущая роль в постановке целей и задачисследования, а также в обосновании выводов и практических рекомендаций.Проводился сбор анамнеза, подробный неврологический осмотр, оценкакогнитивных функций по шкале MMSE, разработка индивидуальных клиникогенетическихкарт,генетическийанализ.Самостоятельнопроведенстатистический анализ полученных данных.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, в 4 изданиях,рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.9Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит извведения, обзора литературы, 2 глав собственных результатов, обсуждениярезультатов, выводов, практических рекомендаций, 3 клинических случаев, 18таблиц, 11 рисунков, 1 схема, списка литературы, включающего всего 257источников, из них 76 отечественных и 181 зарубежных.Методология и методы исследованияПротокол исследования был одобрен локальным этическим комитетомФГБОУ ВО РНИМУ им.
Н.И. Пирогова. Для осуществления поставленных целейбыли использованы клинические, нейровизуализационные, генетические и УЗметоды исследования. Проведена статистическая обработка полученных данных.Основные положения, выносимые на защиту1. Выявлено взаимодополняющее влияние генотипа и модифицированныхфакторов риска: характертечения АГ, наследственная отягощенность пососудистому анамнезу, курение, стресс, повышенный ИМТ, сердечная патология,а также некоторых полиморфизмов генов, кодирующих белки системы гемостаза.2. У пациентов с ХИМ в качестве дополнительного фактора рискапрогредиентного течения АГ можно рассматривать генотип Т/Т SNP83C>T генаPDE4D (ОШ=6,22; ДИ=1,86-20,79; p=0,004).3.
У пациентов с ИИ аллель C гена GP1BA может рассматриваться вкачестве дополнительного фактора риск развития заболевания в сочетании состенозом БЦА. Данный аллель чаще встречался у пациентов с окклюзией БЦАили выраженным гемодинамическим стенозом (24%) по сравнению с пациентамис гемодинамически незначимым стенозом (8%) (ОШ=3,39, 95%ДИ=1,12-10,25,p=0,03).4. У пациентов с ИИ аллель D гена ACE чаще встречался у пациентов скардиоэмболическиминсультом(67%)всравненииспациентамиатеротромботическим инсультом (38%) (ОШ=3,33, 95% ДИ=1,17-9,46, p=0,03).10сГлава 1Обзор литературы1.1Особенности эпидемиологии, этиологии, патогенеза острой ихронической ишемии головного мозгаЦереброваскулярные заболевания представляют собой одну из важнейшихпроблем клинической неврологии. В настоящее время острый инсульт являетсяосновной причиной инвалидности и одной из ведущих причин смертности в мире.Последние эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, чтоишемический инсульт является доминирующим заболеванием в структуре всехцереброваскулярных болезней.
В Российской Федерации регистрируется более450 тысяч случаев инсульта в год. На долю ишемического инсульта приходится от60% до 80% всех регистрируемых случаев. Ишемический инсульт относится кмультифакторным заболеваниям и его развитие обусловлено взаимодействиемвнешнихфакторовинаследственнойпредрасположенности.Сложнаябиологическая природа нарушений, приводящих к инсульту, является следствиемвзаимного потенциирования множества факторов риска, включающих какнемодифицируемые (возраст, пол, расовая и этническая принадлежность,наследственность и т.д.), так и модифицируемые факторы (повышенноеартериальное давление, сахарный диабет, повышенный уровень холестерина,мерцательная аритмия, избыточная масса тела, образ жизни). Модифицируемыефакторы риска ответственны не более чем за 60% общепопуляционного рискаразвития ишемического инсульта [243].Данные многочисленных исследований с участием близнецов и семейныхпар позволяют предположить немалую роль генетических факторов.Одним из перспективных подходов к изучению роли молекулярногенетических механизмов формирования предрасположенности к ишемическомуинсультуявляетсяизучениегенов-кандидатов,11потенциальновносящихнаибольший вклад в патогенез цереброваскулярных болезней [68].
Первыеисследования,посвященныеролинаследственныхфактороввразвитиинарушений мозгового кровообращения, в нашей стране проводились в конце 1960– начале 1970-х гг. Е.В. Шмидт указывал о важной роли наследственнойотягощенности у ближайших родственников больных с инсультом. Согласнонаблюдениям Е.Ф. Давиденковой и соавт., в семьях пациетов с инсультом уродственников среднего и старшего возраста часто выявляются ишемическийинсульт и инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, а у лиц молодоговозраста, как правило, мигрeнь [35].Поиск генов, участвующих в формировании предрасположенности ксердечно-сосудистым заболеваниям, систематически проводится уже более 20лет.Предполагалось,чтобудетвозможноопределитьиндивидуальныйгенетический риск развития инсульта, который можно будет учитывать впрофилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний наряду с другимиизвестными модифицируемыми и немодифицируемыми факторами риска.
Но,несмотря на многочисленные исследования на сегодняшний день ни один изгенетическихмаркеров(кромемоногенныхформзаболевания)нерассматривается однозначно, как фактор риска развития ишемического инсульта.Множество исследований связанных с изучением генетических факторов рискавозникновения инсульта, доказывают мультифакторность заболевания, т.е. вразвитиизаболеванияодновременнозадействованонесколькогенов,оказывающих детерминирующее влияние на различные звенья патогенезазаболевания. В когортных научных исследованиях было выявлено, что пациенты,родственники которых перенесли ишемический инсульт, заболевали на 30% чаще.Влияние генетических факторов имеет больше значение и у возрастныхпациентов старше 70 лет.
Результаты наиболее ранних исследований Хаке В.,Hassan A., Marcus H.S. свидетельствуют о значительном повышении рискаинсульта при наличии его у ближайших родственников, значительное вниманиеуделялось подобным состояниям, как гипергомоистеинемия, метаболическийсиндром, гипертническая болезнь[190]. Проведены исследования по изучению12ассоциации риска развития ишемического инсульта с гипергомоцистеинемией, атакженосительствомразличныхметилентетрагидрофолатредуктазы,полиморфныхфактороввариантовсвертываниягеновкрови.Эпидемиологические исследования показали, что для проявления генетическойпредрасположенности на фенотипическом уровне необходимо обязательноеучастие разнообразных модифицируемых факторов.исследованийассоциацийгенетическихмаркеровОднако результатысрисковразвитияцереброваскулярных заболеваний мозга достаточно противоречивы и могут бытьне воспроизводимы в разных популяциях [Машин В.В.
2018, Torshin I. Yu.2008].Обширные мета-анализы данных, включающие десятки исследований,позволяет более четко представить роль генетических факторах риска инсульта.Крупнейшее европейское исследование последних лет – Metastroke (2012г)[39]показало наиболее выраженные ассоциации с развитием атеротромботическогоподтипа ишемического инсульта полиморфизмов отдельных аллелей гена HDAC9,в тоже время продемонстрирована взаимосвязь аллельных вариантов в структурехромосомы 9р21. Для носителей мутаций в генах транскрипционных факторовPITX2 и ZFHX3 выявлен значительный риск развития кардиоэмболическогоинсульта.Внастоящеевремяпродолжаетсянакопление сведенийовкладегенетических факторoв в риск развития ишемического инсульта.
Наличиегенетической предрасположенности к инсульту показано как на животныхмоделях, так и на человеке – в исследованиях близнецов, родственников, присемейном анализе [137]. Анализ большой выборки пациентов и сooтветствующейпо полу и возрасту контрольной группы показал высокий показатель отношенияшансов (ОШ) у пациентов, имеющих семейную историю инсульта, – 2,24 дляинсульта в результате поражения крупных сосудов и 1,93 – для инсульта споражением мелких сосудов [219].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
