Диссертация (1174352), страница 4
Текст из файла (страница 4)
В исследованиях Santamaría, Amparo, et al. полиморфизм46С>Т (rs1801020) связан с уровнями F12 в плазме. Полиморфизм ведет куменьшению эффективности транскрипции гена. Было показано, что уровеньбелка в плазме крови достоверно снижен у носителей аллеля Т. К настоящему19временипоказанаассоциацияполиморфизмаrs1801020фактораF12сартериально-тромботическими заболеваниями, включая ишемический инсульт.Ген SERPINE1 (PAI-1) (rs1799768) кодирует ингибитор активатораплазминогена типа 1. Полиморфный вариант 4G участвует вповышеннииэкспрессии гена, что приводит к повышеннию уровня PAI-1 в крови.
Такимобразомпросходитснижениеактивноститромболитическойсистемы,ивозрастает риск тромбообразования. Известно, что уровень PAI-1 в плазме кровизаметно возрастает при развивающемся инсульте, что приводит к истощениюфибринолитической системы у пациента. По результатам метаанализа вариант5G/5G по сравнению с вариантом 4G/4G действительно ассоциирован спониженным уровнем PAI в плазме крови, но с повышеннм риском развитиягеморрагического инсульта[110,111].Ген GP1BA (rs2243093) кодирует аминокислотную последовательность 1bсубъединицы специализированных рецепторов тромбоцитов. Данные рецепторыучаствуют во взаимодействии тромбоцитов со стенкой поврежденного сосуда илиповрежденной поверхностью атеросклеротической бляшки. Carter A.M., CattoA.J., Banford Y.M., Grant P.J.
исследовали вариант -5С, который соответствуетповышенной экспрессии гена и приводит к изменению кинетики адгезиитромбоцитов. Что позволяет рассматривать его как маркера неблагоприятногоразвития заболевания и возможных осложнений при наличии кардиоваскулярныхзаболеваний типа тромбоэмболий. Полиморфизм -5Т>C в гене GP1BA влияет наспособность тромбоцитов к агрегации и может повышать или понижать рискишемического инсульта. Аллель 145Met является фактором риска развитияартериального тромбоза и ассоциирован с повышенным риском развития ИБС иатеросклерозом артерий головного мозга.
У женщин моложе 45 лет данныйаллельгенаассоциировансвозрастающимрискомразвитияострогоишемического инсульта, особенно в гомозиготном состоянии [116].Ген гликопротеина IIIa (GPIIIa) (rs5918) кодирует рецептор клеточноймембраны тромбоцитов-гликопротеин IIIa, входящий в состав рецепторногокомплекса GPIIb/IIIa. Выявлена ассоциация этого полиморфизма с острым20коронарнымсиндромом,подострымтромбозомстентовиповышеннойагрегацией тромбоцитов.Ген FGB (rs1800790) кодирует фибриноген, который являетсяпредшественником фибрина. Вариант -445А фибриногена бета (FGB) приводит кповышенному уровню фибриногена в крови. В исследовании Zhang, X. F., и T. Y.Luoдлительноповышенныйуровеньфибриногенакровиприводитквозрастающему риску образования тромбов.
При повышенном кровяномдавлении (>160 мм рт.ст.) наличие варианта -455А повышает риск ишемическогоинсульта. У пациентов с инсультом имеющих вариант -455А могут развиватьсямультифокальные инфаркты головного мозга (среднее повышение рискасоставляет 2.6). При повышенном кровяном давлении и наличии варианта -455Ариск трех или более лакунарных инфарктов повышается более чем в 4 раза. Ранеев исследованияхустановлено, что развитие артериальных тромбозов у лицтрудоспособного возраста обусловлено,в основном нарушениями в системетромбоцитарного гемостаза [5,10,23,181].
Своевременное предупреждение острыхкардиологическихсостоянийпутемраннегоидостоверноговыявлениявозможных рисков развития патологических изменений миокарда являетсяважным фактором сохранения нормальной работы сердечно-сосудистой системы.Изучение молекулярных механизмов активации системы тромбоцитарногогемостаза, является в настоящее время актуальным, и имеет большоепрактическое значение в персонализированной медицине.Повышенныйуровеньфибриногена иагрегационнаяактивностьтромбоцитов играют большую роль в развитии артериальных тромбозов.
Однойизосновныхпричин,приводящихкповышениюуровняфибриногенав плазме крови, является наличие полиморфизмов генов FGA, FGB и FGG,кодирующих α-, β- и γ- полипептидные цепи. В настоящее время исследованы, поменьшей мере, 44 однонуклеотидных варианта в кластере этих генов нахромосоме 4 [43 ,88], и определены этнические различия в частоте встречаемостиаллелей и генотипов для некоторых из данных полиморфизмов [97,90,133,152].21Отдельные полиморфные участки гена FGB оказывают значимое влияниенауровеньфибриногенав сыворотке крови[80,89,98,125,152,172].Вчастности, наличие аллеля -455А полиморфного участка G-455А гена FGBопределяет повышенный уровень фибриногена [180].
В европейской популяцииэтот полиморфизм сцепленс полиморфизмом С-148Т[255].У здоровых обследованных и у лиц с артериальной гипертензией генотип -455А/Аассоциирован с риском повышения уровня фибриногена по сравнению сносителями генотипа G/G. Взаимосвязь данных показателей с повышеннойчастотой развития острых сосудистых осложнений прослеживается в ряденекоторых исследований [79,81,91,98]. В то же время этот генотип связан сувеличениемрискаразвития ишемическойболезнисердцаи развитиялакунарных инсультов [49,9,126,127].Ген CYP11B2 (rs1799998) кодирует альдостеронсинтазу. Нуклеотидныйполиморфизм-замена цитозина на тимин, обнаруженный в позиции -344 CYP11B2промотера (-344C/T), как было показано, ассоциирован с повышением активностиальдостерон-рениновой системы плазме.Ген HIF-1a (rs11549465, rs11549467) кодирует ведущий транскрипционныйрегулятор генов млекопитающих, ответственных за реакцию на недостатоккислорода.
В последнее время значительное внимание уделяется исследованиюзначимостииндуцируемогогипоксиейфактора1вразвитиинейродегенеративных заболеваний, в том числе, таких как ишемический инсульти хроническая ишемическая болезнь мозга. HIF-1альфа непосредственноучаствуетвмеханизмахклеточнойгибели,атакжевероятноможетрассматриваться как один из важных медиаторов гипоксического поврежденияклеток при воспалительном каскаде. У пациентов с генотипом СС коллатеральноекровообращение встречается чаще, чем у пациентов с генотипами СТ и ТТ.Наличие аллеля Т снижает экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией(HIF1A), что может приводить к снижению скорости ангиогенеза и возрастаниюриска развития острого инфаркта миокарда.
Ген LTA (лимфотоксин альфа)22(rs909253) кодирует цитокин из суперсемейства факторов некроза опухоли.Играет роль в лимфоидном органогенезе и в дифференцировке Т-клеток.В исследованиях Кольцовой К.В. изучали полиморфные варианты геноврегуляторов рецепторного пути индукции апоптоза (FADD, Fas, каспазы 8).Изучено их влияния на процесс формирование инсульта, характер течения иисходострогоишемическогоинсульта,атеротромботическогоподтипа.Выявлено, что изучаемые гены вовлечены в целый ряд генетических реакций,определяющих тканевый ответ на ишемическое повреждение и принимающихучастие в формировании самого морфологического дефекта [104].Ранее были получены данные о роли полиморфизма генов, кодирующихферменты семейства NO-синтаз, ответственных за регуляцию сосудистого тонуса.Наличие полиморфных маркеров NOS3-786C>T и NOS2-84G>A может бытьассоциировано с нарушением функционирования мелких артерий мышечноготипа, в результате поражения которых развивается лакунарный подтипишемического инсульта[96,97,98,56].Ген NOS2 (rs2297518) фермент кодирует NO-синтазу, катализирующийобразование оксида азота и цитруллина из аргинина, кислорода и NADPH.
Внекоторых работах Лимборской С.А., Заседателева В.И., Скворцовой В.И. былопоказано, что гомозиготность по мутантному аллелю (Asp/Asp) связана сповышением риска развития таких сосудистых патологий, как ишемическийинсульт, и хроническая ишемия головного мозга.Ген NOS3 (rs1799983) кодирует эндотелиальную NO-синтазу, котораясинтезирует окись азота, принимающую участие в вазодилатации (расслабленииваскулярной мускулатуры). Окись азота также влияет на ангиогенез исвертывание крови.
Полиморфизм -690С>T приводит к замене Glu на Asp(Е298D). В работах Ивановой А.А., Максимова В.Н., Орлова П.С. и др. показано,что гомозиготность по мутантному аллелю T связана с повышенным рискомразвития ишемии мозга и ишемической болезни мозга.Отдельный интерес представляют исследования потенциальных связеймежду нуклеотидными вариациями в генах, участвующих в липидном обмене, с23риском развития инсульта.липопротеидовЛица с высокими показателями холестерина иимеют высокий риск развития атеросклероза. Патологическиеизменения возникают не только из-за мутаций в отдельных генах, но и подвлиянием внешних и генетических факторов, включающих полиморфныеварианты генов, кодирующих аполипопротеины, рецепторы липопротеинов иферменты их метаболизма в плазме крови [190].Ген MTHFR (rs1801133) кодирует фермент метилтетрагидрофолатредуктазу,дефицит которого приводит к снижению метилирования ДНК, активизации генови онкогенов.
В исследованиях Debette S., Seshadri S(2009 г) показано, чтополиморфизм 677С>T приводит к появлению термолабильного вариантафермента со сниженной активностью и сопровождается повышением уровнягомоцистеина в сыворотке крови. При гомозиготном генотипе ТТ активностьфермента снижена на 30%, при гетерозиготном (СТ) до 60%.
Гомоцистеинемия независимый фактор риска развития инсульта.Эти же авторы исследовали роль гена PON1 (параоксаназа 1) (rs662),которыйкодируетодноименныйферментклассаарилдиалкилфосфатаз(арилэстераз), осуществляющих деструкцию (гидролиз) фосфорорганическихсоединений(нейротоксинов).Сравнениечастотвстречаемостивариантовполиморфизма Q192R в группе из 223 пациентов с коронарной болезнью артерийи 247 здоровых контролей показало, что наличие варианта 192R ассоциировано с2-кратным увеличением риска коронарной болезни артерий.Williams F.M.K., Carter A.M., Hysi P.G., Surdulescu G., Hodgkiss D., et al.(2013) исследовали ген PON 2 (параоксаназа 2) (rs1801282), который кодируетвнутриклеточный фермент, в плазме крови белок PON 2 не обнаружен.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
