Диссертация (1174352), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Кроме того, показано, что генетическиефакторы имеют большее влияние в случае инсультов крупных и мелких сосудовмозгавсравнениискардиоэмболическим[165,219].Наследуемостьпредрасположенности к ишемическому инсульту, рассчитанная в исследованиях13полногеномных ассоциаций (Genome Wide Association Studies, GWAS), составляет40% для инсульта, обусловленного гeмодинамически значимым атeросклерозоммозговых артeрий, 33% – для кардиогенного эмболического инсульта и 16% – длялакунарного инсульта [101]. Исследования на близнецах выявили пятикратноеповышение риска инсульта у однояйцевых (монозиготных) близнецов посравнению с разнояйцевыми (дизиготными), что подтверждает значительныйвклад генетического компонента в риск развития инсульта [104].
Метаанализ наоснове 18 исследований выявил половые различия в наследовании ишемическогоинсульта: женщины, перенесшие инсульт, имели положительный семейныйанамнез по инсульту чаще, чем мужчины [237]. Генетические факторы влияют нариск развития инсульта на различных уровнях – через другие факторы риска,взаимодействуя с немодифицируемыми и модифициуемыми факторами, либопринимают непосредственное участие в генезе инсульта. Они также могут влиятьна тяжесть инсульта, характер течения заболевания и его последствия [128].Кроме того, инсульт может являться следствием некоторых моногенныхнарушений.
Моногенные заболевания являются редкими и ассоциированы менеечем с 1% всех случаев инсульта. Они обычно ведут к инсульту определенноготипа в детском и юношеском возрасте, при отсутствии других факторов риска, иимеют специфические проявления в фенотипе [82]. В числе моногенных исравнительно редких заболеваний, сопровождающихся развитием инсульта,следуетназватьсубкортикальнымицеребральнуюинфарктамиаутосомно-доминантнуюиартериопатиюлейкоэнцефалопатиейс(ЦАДАСИЛ)[84,130,167], болезнь Фабри, серповидно-клеточную анемию и др. [92,193].Гораздо чаще инсульт связан с полигенными мультифакторными нарушениями.Донастоящеговременивисследованияхгенетическихфакторовпредрасположенности к инсульту наиболее распространен подход, связанный споиском генов-кандидатов, предположительно влияющих на риск развитияинсульта,иопределениемихаллельныхвариантовсиспользованиемоднонуклеотидных полиморфизмов (SNP).
В свою очередь, однонуклеотидныеполиморфизмы выбираются на основании их локализации в генах, продукты14которыхучаствуютвбиологическихреакциях,включенныхвпатофизиологические процессы.Учитывая известные патогенетические механизмы развития ишемическогоинсульта, научный поиск в основном направлен по основным ферментативным иметаболическимсистемам:воспалительныйишемическийкаскад,гемореологические реакции и свойства, оксидативный стресс, разнообразныемолекулярныемеханизмысигнальныхвзаимодействий.Проведеныполногеномные исследования ассоциаций, включающих сотни и тысячипациентов, направленные на поиск новых кандидатных полиморфных вариантов,оказывающих наибольшее влияние на риск развития ишемического инсульта, таки для выявления взаимосвязи уже ранее известных генетических маркеровсердечно-сосудистыхзаболеваний.Подобныйнаучныйподходпозволяетустановить максимальное количество ассоциированных с инсультом генныхмутаций, а также проследить связь ишемического инсульта с другимимодифицированными факторами риска.Наиболее целесообразно в настоящее время планирование и проведениемолекулярно-генетических исследований с опорой на тщательно отобранныеклинические критерии.
Для каждого патогенетического подтипа ишемическогоинсульта уже получены сведения об основных факторах риска, но такжепредставляется целесообразным оценить вклад достаточно распространненых иизвестных генетических маркеров (common genetic variants) в характер течениязаболевания с разной степенью клинических проявлений, а соответственно,разработать персонифицированный профилактический алгоритм в группах сразличной степенью риска.Статистически значимые различия в частотах встречаемости аллельныхвариантов однонуклеотидных полиморфизмов в группах пациентов и здоровыхлюдей позволяют предположить их ассоциацию с риском развития инсульта.Используя этот подход, удалось выявить однонуклеотидные полиморфизмы,ассоциированные с риском развития инсульта, в генах белков липидного обмена,системы гемостаза, ренин-ангиотензин альдостероновой системы, метаболизма15гомоцистеина, медиаторов воспаления, межклеточных взаимодействий, системырегуляции сосудистого тонуса и пролиферации клеток гладкомышечноймускулатуры.Из ранее известных научных работ Bersano A., Brenner D., Camire R.,Мустафиновой О.Е.
известны ассоциации между наличием полиморфныхвариантов генов систем свертывания крови, регуляции артериального давления,эндотелиальной дисфункции и ряда других с риском развития ишемическогоинсульта [9 ,105,111,114 ,133,] (рис. 1).Генетические факторы рискаразвития инсультаВ качестве генетических факторов могут выступать определѐнные аллелинекоторых генов.Гены системы воспаления иГены системы свѐртыванияэндотелиальнойкрови и фибринолизадисфункцииF5 rs6025 G>AF7 rs6046 G>AF12 rs1801020 C>TFGB rs1800790 G>AGPIb rs2243093 T>CGPIIIa rs5918 T>CPAI-1 rs1799768 ->GГенетическиефакторырискаГены системы регуляцииартериального давленияNOS2 rs2297518 G>ANOS3 rs1799983 C>TMTHFR rs1801133 C>TLTA rs909253 A>GHIF1a rs11549465 C>Trs11549467 G>APDE4D rs152312 C>Trs2910829 C>TALOX5AP rs4769874 G>AГены системы метаболизмалипопротеидовACE rs1799752 D>I AluCYP11B2 rs1799998 C>TAPOE rs1799820 A>TPON1 rs662 A>GPON2 rs1801282 C>GРисунок 1.
Генетические факторы риска развития инсультаУвеличение в последние десятилетия в популяции лиц пожилого истарческоговозрастаприводитквозрастаниюраспространенностицереброваскулярных заболеваний, в том числе хронической ишемии головного16мозга, которая является результатом атеротромбогенеза и других сосудистыхпатологических процессов.В ранее проведенных исследованиях на кафедре нервных болезней РНИМУим.
Пирогова выявлено, что патологические изменения в сосудистой системеголовного мозга различны у больных с разной степенью тяжести и характеромтеченияАГ.Увеличениебрахиоцефальнойнарастаниемзонытолщинысочетаетсяколичествакомплексаинтима-медиаснарушениемлакунарныхинфарктов,системысосудовгемостазаувеличениемиобъемаповрежденной ткани головного мозга и прогрессированием атрофии головногомозга[3].
Полноценное кровоснабжение головного мозга контролируется разнымиауторегуляторными механизмами, среди которых основное место принадлежитсистеме химической регуляции. В последние десятилетия, наибольший интереспредставляет выявление генетических предикторов острой и хронической ишемииголовного мозга. Большое количество науных исследований посвящено поискугенетическихмаркеровпредрасположенностикиассоциацийатеросклерозу,полиморфизмовидентифицируютсягеновгенетическиеварианты генов метаболизма липидов крови, эндотелиальной дисфункции,системы гемостаза, белков, вовлеченных в агрегацию тромбоцитов и тромбоз, вразличных популяциях. Ярославской государственной медицинской академиейпроведены многочисленные исследования с участием пациентов молодого исреднего возраста с тромбозами.
Наследственные дефекты свертывания кровинаиболее часто являются причиной угрожающих жизни кровотечений, а такжетромбозов и тромбоэмболий основных артерий[50] .Основой развитияхронической ишемии головного мозга являетсянарушение функциональных свойств эндотелия сосудов, что приводит вдальнейшем к изменению сосудистого тонуса и прогрессированию заболевания.Также важную роль играют изменения гемодинамических свойств крови икровяного давления, именно поэтомунаибольшой интерес представляетисследование генов, кодирующих белки, принимающих участие в процессахрегуляции водно-солевого обмена и поддержании тонуса сосудистой стенки.17Анализ литературных данных свидетельствует о значительной роли хроническойгиперактивацииренин-ангиотензин-альдостероновойсистемы,главнымкомпонентом которой является ангиотензинпревращающий фермент (АСЕ).[40,79,105].
В исследованиях Скворцовой и др. были охарактеризованыраспределения частот генотипов и аллелей по отдеьным полиморфным участкамгена АСЕ в различных популяциях. Обнаружены межпопуляционные различия поI/D полиморфизму гена АСЕ [105,131]. Ген ангиотензин превращающегофермента(АСЕ)(rs1799752)кодируетаминокислотнуюпоследовательностьангиотензин-превращающего фермента, который является одним из основныхфизиологических регуляторов систем артериального давления и водно-солевогогомеостаза. Носители DD генотипа имеют в 2 раза большую концентрациюангиотензин-превращающего фермента в сыворотке, чем носители II генотипа,гетерозиготы имеют средние значения.
Суммарная активность АПФ у носителейсочетания DD аллелей на 30% выше, чем у лиц с вариантом II, что являетсяфактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Выявлены ассоциации Dаллеля с инфарктом миокарда, гипертрофией левого желудочка и ишемическиминсультом.Как известно, конечным этапом патогенеза атеросклероза при развитиицереброваскулярных заболеваний является формирование тромба.
К тромбозукровеносныхсосудовможетприводитьпатологическаягиперактивациясвертывающей системы крови.К группе генетических факторов риска развития ишемического инсультаотносятся гены, участвующие в гемостазе и процессах свертывания крови.Сохранение нормального состояния крови в сосудистой системе обеспечивается,главным образом, системами свертывания крови и фибринолиза. Обе системыорганизованы сходным образом, они характеризуются существованием в плазменеактивныхформ ферментовглобулиновойприроды–протромбинаиплазминогена, которые могут быть активированы как тканевыми, так иплазматическими факторами и превращены в тромбин и плазмин. Тромбинвызывает образование фибрина, а плазмин обусловливает его рассасывание.
В18физиологических условиях активаторы и ингибиторы системы коагуляции ифибринолиза находятся в динамическом равновесии, большое значение длясохранения жидкого состояния крови имеет также целостность эндотелия.Генетически обусловленные тромбофилии связаны с мутациями в генах факторовсвертываниякрови,антикоагулянтовикомпонентовфибринолитическойсистемы.
Наиболее частыми из них являются мутации в генах фактора II (F2,протромбин) и V (F5), антитромбина III, протеинов C и S, тромбо- модулина,плазминогена, тканевого активатора плазминогена, кофактора гепарина II.Ген F5 (Фактор V) (rs6025) является важным внутренним компонентомсвертывания крови. Bentley P., Peck G., Smeeth L. et al. выявили, что у носителейполиморфизма в факторе V повышается риск развития венозных тромбозов иэмболии легочной артерии.
Наличие Лейденской мутации (аминокислотнаязамена аргинина Arg (R) на глутамин Gln (Q) в позиции 506) повышает рискпервичных и рецидивирующих венозных тромбозов в 3-6 раз. Риск развитиявенозных тромбозов значительно увеличивается (8-кратное увеличение), еслипациент, кроме этой мутации также имеет мутацию Т полиморфизма С677Т генаметилтетрагидрофолатредуктазы [109].Ген FVII (rs6046) кодирует коагуляционный фактор VII (проконвертин).Вариант 353Glh ассоциирован с пониженной экспрессией гена. Установлено, чтовариант 353Gln соответствует понижению уровня фактора VII в крови на 30%.Данный полиморфизм является протективным маркером и соответствует 2-хкратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметногокоронарного атеросклероза[112,115].Ген F12 (rs1801020) кодирует коагуляционный фактор XII (F12, Хагемана),который участвует в активации коагуляции крови, процесса фибринолиза,образования кининов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
