Диссертация (1174350), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Деление и дифференциация клеток, продукцияими факторов роста и цитокинов, а также построение внеклеточного матрикса вбольшойстепенирегулируютсячерезсигнальныекаскадыМАР-киназ.Программирование желаемого клеточного ответа в ответ на повреждение тканейорганизма вместо лечения уже возникшего некачественного рубца является оченьперспективным направлением.Целью нашего исследования стало изучение возможности управленияпроцессом образования послеоперационного рубца путём снижения активностимитогенактивируемой протеинкиназы группы р38.Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:1.
Намоделихирургическойкожно-мышечнойранывусловияхэксперимента исследовать закономерности процесса заживления раны приискусственном снижении активности р38 MAPK.2. В условиях асептической кожно-мышечной раны при искусственномснижении активности р38 MAPK изучить экспрессию маркеров дифференцировкиклеток фибробластического ряда и синтетическую активность фибробластов.3. Определить механические свойства образующегося послеоперационногорубца при уменьшении активности р38 МАРК-каскада.4. Разработатьметодформированияпослеоперационногорубцас заданными характеристиками посредством изменения активности р38 MAPK.Материалом для построения теории, формирования заключений и выводовявилось моделирование кожно-мышечной раны у 63 самцов крыс линии Wistar.На этой модели изучено влияние блокатора р38 МАР-киназы SB 203580на формирование послеоперационного рубца на месте хирургической раны.Причём введение в рану SB 203580 осуществлялось в составе лекарственнойплёнки с медленным высвобождением действующего вещества.80Как известно, у высших млекопитающих практически любая рана заживает собразованием рубца, хотя на ранних стадиях развития плода заживление раныможет происходить путём регенерации тканей, и рубец не образуется [159].Полную регенерацию можно наблюдать у низших позвоночных, например,у саламандры.A.
Bayat и соавторы (2003) предполагают, что эта способность была утраченав процессе эволюции взамен на более быстрый процесс заживления раны вусловиях её загрязнения и инфицирования [57]. Быстро развивающийся процессвоспаления, цитокины и каскадные реакции воспаления, перекрывающие другдруга, сделали возможным скорейшее очищение раны от инфекции и её закрытие.Таким образом, образование рубца можно считать платой за возможность выжитьв процессе эволюции.Сделанобольшоеколичествопопытокдобитьсязаживленияраныс образованием как можно более тонкого рубца, который бы не приводилк функциональным нарушениям и не служил источником психоэмоциональныхпроблем для пациента [5, 6, 17, 19, 29].Эти попытки начинаются с правильного выбора тактики леченияи адекватной хирургической техники [5, 16, 19, 116] и заканчиваютсямногочисленными методами лечения рубца.
В настоящее время они включаютиспользованиемазей[179],витамина D[186],инъекцийвнутрьрубцаглюкокортикоидов [155], блеомицина [41] или инсулина [125], использование шин,давящих повязок, белья и силиконовых наклеек [96], лечение рубца холодом [101],кислородом [83] или облучением при помощи лазеров [89].Однако пока не создано препаратов для клинического применения, которыедавали бы устойчивые результаты в управлении заживлением ран.Как правило, все попытки являются лечением уже возникших проблем,и время для другого пути репарации оказывается утерянным.Возможно, поэтому эффективность методов профилактики возникновениягрубых рубцов остаётся невысокой [21, 38, 53, 60, 74, 111, 135, 137, 148, 158].81При обзоре литературы, посвящённой методам предотвращения образованиягрубых рубцов у человека, выполненным методом мета-анализа, J.
L. Perez иR. J. Rohrich (2017) выявили, что в настоящее время нет твёрдых доказательствтого, что для предотвращения образования грубых рубцов имеют значение такиешироко используемые методы, как использование кератинового геля, силиконовыхпластин и наклеек steristrip для лечения нормальных рубцов [144]. В то же времяприменение цианакрилатного клея и облучение рубца неразрушающимифракционными лазерами у пациентов с 4-м типом кожи по Фитцпатрикустатистически значимо уменьшают возможность образования келоидных игипертрофических рубцов.
Для профилактики образования грубых рубцов послеабдоминопластки эффективным оказывается применение специальной повязки,уменьшающей натяжения на края раны. Авторы пришли к заключению, чтодля профилактики возникновения патологических рубцов имеют значение такиефакторы, как натяжение на рубец, его анатомическая локализация и тип кожипо Фитцпатрику. Поэтому авторы посчитали, что профилактика образованиягрубых рубцов должна строиться с учётом этих факторов, и предложили свойалгоритм действий [144].Намиприменёнпринципиальноновыйподходкформированиюпослеоперационного рубца, основанный на управлении внутриклеточнымисигнальными каскадами, с хорошими косметическими свойствами.Мы уверены в том, что прогресс в лечении ран будет следствием накопленияи обобщения знаний о механизмах воспаления и образования соединительнойткани.МАР-киназные сигнальные пути являются универсальным механизмом,который совершенствовался и сохранился в ходе эволюции, и их исследованиеприведёт к прорывным открытиям во многих сферах медицины и в управлениипроцессами заживления ран в частности.Намиустановлено,чтоснижениеактивностир38 МАР-киназногосигнального каскада специфическим ингибитором SB 203580 сразу посленанесения хирургической раны в значительной степени изменяет воспалительный82процесс, оказывая действие на различные его фазы.
При этом снижаетсявыраженностьнейтрофильнойинфильтрации,подавляетсявыраженностьфибробластической фазы воспаления, что в итоге приводит к формированиюстатистически значимо более узкого послеоперационного рубца, по сравнениюс группой контроля. Так, у животных основной группы на 30-е сутки ширинасформированного рубца составляла 157,8 [120,11–206,45] мкм, в то время каку животных контрольной группы – 763,47 [334,1–1285,31] мкм (p = 0,00001).Местное действие специфического блокатора р38 МАР-киназ SB 203580 с 3х по 30-е сутки наблюдения приводило к значительному снижению активностифибробластов и интенсивности коллагенообразования в зоне формирующегосярубца – отмечалось статистически значимое уменьшение содержания коллагена, всравнении с группой контроля.Иммуноморфологическими методами исследования доказано, что локальноеиспользование блокатора р38 МАР-киназ в зоне образования послеоперационногорубца, снижает привлечение в зону повреждения прогениторных клетокфибробластического ряда, повышает фиброкластическую активность и приводит кповышению экспрессии эндоглина на поверхности фибробластов.При этом механические свойства образующегося рубца (точка переходаупругой деформации в пластическую деформацию и уровень нагрузки, которыйприводит к разрыву образца) на 30-е сутки после операции сильнее приближаютсяк показателям интактной кожи, чем группе контрольных животных.Таким образом, в нашем исследовании показано, что путём блокады р38МАР-киназывозможнодобитьсязаживлениякожно-мышечнойраныс образованием более тонкого рубца без увеличения сроков заживления раны [1,15, 130].В то же время нами показано, что эндогенная стимуляция р38 МАРК,выявленная при подавлении активности JNK-каскада, ведёт к ускоренномуобразованию соединительной ткани в зоне послеоперационного хирургическогорубца [30, 50].83Следовательно, экспериментально доказана возможность управления ростомсоединительной ткани при воздействии на МАР-киназные каскады с цельюполучения рубцов с заданной жёсткостью.
Это открывает серьёзные перспективыдля использования в практике.Нашими коллегами показано, что снижение активности р38 МАРкиназного каскада под действием блокатора р38 МАР-киназы SB 203580уменьшает интенсивность спайкообразования в брюшной полости при травмебрюшины [33. 162].Таким образом, нами продемонстрирована практическая возможностьвоздействиянапроцессы,сопровождающиесяизбыточнымобразованиемсоединительной ткани. Это открывает серьёзные перспективы в разработкелекарственныхпрепаратовдлялечениятакихнарушенийстромально-паренхиматозны отношений.Отработанные при осуществлении программы исследований методическиеподходы продемонстрировали эффективность в достижении результата и могутбыть использованы при разработке лекарственных средств при другихпатологических процессах.В пластической хирургии, кроме проблемы заживления покровных тканей,есть и другие, которые приводят к патологическим состояниям.
Одной из такихпроблем является контрактура груди, возникающая после эндопротезированиягруди, которая является наиболее частым осложнением операции и главнойпричиной её повторного выполнения [93, 103, 150, 160, 164].Заживление кожно-мышечной раны после субпекторального увеличения груди,содержащей силиконовый имплантат, в сроки наблюдения от 3 до 7 лет приводит кобразованию рубца, сдавливающего и деформирующего имплантат от 2 до 15 %случаев при первичной операции и от 5 до 22 % случаев, если эндопротезированиегруди производится повторно [108, 181, 182, 183, 184, 185, 188].К причинам, способствующим развитию контрактуры груди, относятмаловирулентную флору [133, 172, 173] и качество оболочки имплантата [55, 56].84Механизм образования рубцовой контрактуры груди между тем остаётсянеизвестным. Тем не менее, суть его становится понятной – это воспалительнаяреакция на инородное тело, которая сопровождается большей нейтрофильнойинфильтрацией, усиленным синтезом воспалительных цитокинов, интерлейкина-6,-8 и -17, повышенным уровнем трансформирующего фактора роста β (TGF-β).
Онахарактеризуется повышенной активностью фибробластов, избыточным синтезомколлагена и усиленной активностью миофибробластов, главным образом в среднемслое капсулы, а также усиленным ангиогенезом [94. 176].В настоящее время существует практически только один способ леченияконтрактуры груди – хирургический, – который предусматривает иссечениепатологической капсулы и замену имплантата. К сожалению, эффективностьего невелика, и повторная контрактура возникает более чем в два раза чаще,чем при первичном эндопротезировании груди.Мы считаем, что это является следствием того, что в операционноймы боремсясуженаступившимосложнением,вместотого,чтобыпредотвратить его.В ряде исследований в эксперименте показано, что блокирование отдельныхэтапов процесса воспаления позволяет сделать капсулу более тонкой.ТакS.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
